| Forside | | Indhold | | Forrige |

Vurdering af muligheder og begrænsninger for
recirkulering af næringsstoffer fra by til land 

Bilag 5 Miljøfremmede stoffer.

Paracetamol

Paracetamol (Acetaminophen) er et mildt smertestillende og febernedsættende middel. Stoffet Acetaminophen benævnes også N-Acetyl-p-aminophenol og har brutto formelen C₈H₉NO₂ ; molvægten er 151.2 g/mol.

Dosis

Normal dosis til voksne er 0,5 – 1 gram 3- 4 gange dagligt, og dosis til børn er 50 mg / kg legemsvægt fordelt på 3- 4 doser (Lægemiddelkataloget, 1998)

Metabolisme

Paracetamol absorberes nemt fra tarmen med en maksimum plasma
koncentration 10 til 60 minutter efter oral indtagelse. Stoffet omsættes
primært i leveren og udskilles med urinen især som glucoronid –
og sulfate konjugater af paracetamol. Mindre end 5 % udskilles som
uomdannet moderstof. Få % omdannes endvidere til en hydroxyleret
metabolit, N-acetyl-p-benzoquinon-eimine. Denne udskilles med urinen som
et glutathion- konjugat (Reynolds, 1989).

Ved opbevaring af urinen kan det formodes at glucoronid - og sulfat
konjugaterne af paracetamol, som det kendes for andre lægemiddelstoffer,
nedbrydes til moderstoffet eller lignende stoffer (Halling-Sørensen et al.,
1998). Der er dog ingen konkret viden på dette område.

Stoffets pH i opløsning er mellem 5.3 og 6.5. pKa er 9.5. Opløseligheden i
koldt vand er 1:70 (Codex Lund, 1984).

Stabilitet

Paracetamol hydrolyseres både ved syre - og base katalyserede processer i vandigt medie. Ved 25^oC ved pH på mellem 5 og 7 er hydrolyseraten lavest og kan regnes som t ½ = 21.1 år (Codex Lund, 1984). Stoffet må derfor regnes som meget stabilt i urin. I vandige opløsninger undergår stoffet
fotolyse og omdannes til p-aminophenol. Stoffet er endvidere stabilt overfor oxidation (Codex Lund, 1984).

Koncentration i urin

80 % af en indgivet dosis vil udskilles med urinen som glucoronid - og sulfat konjugerede nedbrydningsprodukter af paracetamol (Lægemiddelkataloget, 1998).

Nedbrydning i miljøet

Paracetamol anses for værende letnedbrydeligt i miljøet (Richardson et al., 1985). Data er af ældre dato og den anvendte laboratorie metode er ikke i overensstemmelse med testguidelines.

Stoffet nedbrydes i miljøet hvor 57% bliver nedbrudt efter OECD guideline 301F testen (Henschel et al., 1997).

Målte koncentrationer i miljøet

Koncentrationen af paracetamol i miljøet bliver estimeret til 3,59 m g/l efter forbruget i Tyskland ved udløbet af et rensningsanlæg (Römke et al., 1996).

Toxicitetsdata på akvatiske arter

Der findes ingen toksisitetsdata på terrestriske arter.

Metoder

Undersøgelse for paracetamol blev foretaget ved dobbeltbestemmelse ved ekstraktion med ethylacetat af 100 µl urin efterfulgt af HPLC (High Performance Liquid Chromatography) med UV-detektion ved 254 nm. Standardafvigelse var 2% dog, minimum 1,6 µmol ved detektionsgrænse på 4 µmol.

Tabel .2.
Resultater af analyserne for paracetamol målt i urinprøver fra
Tema 3 projekterne.

I de første prøvemålinger blev der foretaget kvalitative analyser for
paracetamol, angivet som påvist (p.v.). I efterfølgende analyser blev der
foretaget kvantitative analyser. Der er ikke foretaget målinger på urin fra
Hjortshøj.

Den højeste paracetamol koncentration er målt på urin fra Møns
Museumgård d. 22.2.00, Hyldespældet den 22.2.00, og
Kolonihaveforeningen d 23.2.00. Resultatet er angivet til 331 m mol/l og alle
målinger overstiger den angivne detektionsgrænse på 4 m mol/l.
Kvantifikationsgrænsen er ikke angivet, hvilket er en mangel ved den
beskrevne metoden.

Den følsomste EC50 værdi (akut toksisitet) fundet i litteraturen er: 19mg/l
fundet med en fiskecelleassay. Værdien blev dog ikke bestemt efter en
standardiseret metode.

En algetoksistet udført efter OECD guideline angiver en EC50
(væksthæmning) på 134 mg/l.

Paracetamol udskilles hovedsagligt som konjugerede sulfat - og
glucoronidmetabolitter som sandsynligvis spaltes i urinen til paracetamol
eller nærtbeslægtede stoffer ved opbevaring af urinen.
Paracetamol synes meget stabilt i vandig opløsning. Stoffet er dog
letnedbrydeligt i slam (bakteriel nedbrydning), hvilket må formodes også at
gøre sig gældende i andre miljømatricer. Stoffet er ikke særligt toksisk
overfor akvatiske organismer. Der findes ingen toksisitetsdata på terrestriske
organismer.

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre (O-Acetylsalicylic acid) er et svagt virkende smertestillende og febernedsættende middel af typen nonsteroidt antiinflammatorisk middel. Brutto formelen er C₉H₉O₄; molvægten er 180.2 g/mol

Dosis

Normal dosis til smertestillelse og febernedsættelse til voksne er 0,5 – 1 gram højst 4 gange dagligt. Til børn over 2 år er dosis 50 mg/kg legemsvægt fordelt på 2-3 doser i højst 2 døgn.

Til reumatiske lidelser er dosis til voksne 3- 4 gram dagligt eller mere fordelt på 2-3 doser. Til børn er dosis 50-100 mg /kg legemsvægt i døgnet (Lægemiddelkataloget, 1984).

Metabolisme

Acetylsalisylsyre omdannes til eddikesyre og salicylsyre (salicylat).
Salicylsyre udskilles med urinen afhængig af urinens pH. 5% udskilles
Uomdannet, hvorimod 85-90 % af stoffet udskilles som glucoronsyre-
konjugat.

Ved opbevaring af urinen kan det formodes at glucoronid konjugaterne af
salicylatlignende stoffer, som det kendes for andre lægemiddelstoffer,
nedbrydes til moderstoffet eller stoffer der ligner (Halling-Sørensen et al.,
1998). Der er dog ingen konkret viden på dette område.

Stoffets pka er 3.5 ved 25^oC. Log P (octanol/pH 7.4) = -1.1. Opløselighed i
vand er 1 til 300.

Stabilitet

Acetylsalisylsyre er meget ustabilt i vandigt medie ved pH>3 og omdannes til eddikesyre og salisylsyre. I urinen vil stoffet primære være på salicylatform.

Koncentration i urin

Op til 90 % af stoffet vil blive genfundet i urinen, hvis dosen er optaget som tablet, men mindre hvis stoffet er indtaget med tyggegummi. Dosen genfindes i urinen som Na-salicylat (5%) og resten som konjugeret med glucoronsyre (for eksempel salicyl phenolic glucuronide).

Salicylat er let nedbrydeligt i slam (Richardson et al., 1985). Ca. 80 % bliver
fjernet ved spildevandsbehandling (Ternes et al., 1998). Den udførte
metoden er dog ikke i overensstemmelse med guideline.

Målte koncentrationer i miljøet

Stoffet er fundet i miljøet ved flere lejligheder som salicylat.
Koncentrationsområdet i det akvatiske miljø er 50 – 3100 ng/l (Hignite et al.,
1977, Stan et al., 1997, Stumpf et al., 1999).

Toxicitetsdata på akvatiske arter

Resultatet af Daphina magna 21 dages reproduktions test viser en EC50 på 61-68 mg/l. Den akutte toksisitet af E. albidus er LC50 = 16 mg/l (salicylat) (Römke et al., 1996).

Der findes ingen toksistetsdata på terrestriske arter

Til undersøgelsen for salicylat blev der foretaget dobbeltbestemmelse med
500 µl urin. Tilstedeværende protein blev ekstraheret med mercurichlorid,
hvorefter der blev tilsat ferrinitrat. Salicylat-ionen giver med ferrinitrat en
violet farve, der kan måles spektrofotometrisk. Standardafvigelse er 0,05
mmol/l og detektionsgrænsen 0,10 mmol/l. Til metoden anvendes
natriumsalicylat som standard

Resultater

Tabel .3.
Resultater af analyserne for acetylsalicylsyre i urinprøver fra tre Tema 3 projekter.

I de første prøvemålinger blev der foretaget kvalitative målinger på salicylat, angivet som påvist (p.v.) og ikke påvist (i.p.). I efterfølgende analyser blev der foretaget kvantitative målinger. Der er ikke blevet foretaget målinger på urin fra Hjortshøj.

Den højeste salicylat koncentration er målt på urin fra
Kolonihavenforeningen d 23.2.00. Resultatet er angivet til 1.19 mmol/l. Kun
denne måling ligger over den angivne detektionsgrænsen på 0.10 mmol/l.
Kvantifikationsgrænsen er ikke angivet.

Konklusion

Acetylsalicylsyre vil i urinen forekomme som salicylat af konjugerede
glucoronider af salicylat lignende stoffer. Stabiliteten af disse stoffer ved
opbevaring af urin er ukendt. Stoffet er dog letnedbrydeligt i slam (bakteriel
nedbrydning), hvilket må formodes også at gøre sig gældende i andre
miljømatricer. Stoffet er ikke særligt toksisk overfor akvatiske organismer.
Der findes ingen toksisitetsdata på terrestriske organismer.

Østrogener

Estron (3-Hydroxyestra-1,3,5(10) – trien-17-one) er det naturligt forekommende østrogen hormon. Estrone gives til mennesker i kombination med østradiol eller østriol. Estron har brutto formelen C₁₈H₂₂O₂; molvægten er 270.4 g/mol.

Dosis

Dosis er afhængig af behandling og individuelle behov.

Under omdannelsen af estron i kroppen dannes der hurtigt ligevægt i mellem
estron, østriol og 17-beta-østradiol. Stofferne udskilles i urinen i forholdet
45:45:10 (Ryan et al., 1953). Stofferne udskilles som sulfat og glucoronid
konjugater (Mussey, 1979).

Stoffets pka er 10.8 og log P (octanol/vand) er 4 med en opløselighed på 0.8
mg/l.

Stabilitet

Estron er meget stabilt stof, hvilket det også formodes at være i urin ved opbevaring af denne.

Koncentration i urin

Udskillesraten hos kvinder i urin er 0.3 – 2.4 m g / 24 timer og hos mænd 3 – 8.2 m g / 24 timer

Nedbrydning i miljøet

Op til 78% af 17-beta østradiol er fundet nedbrudt og fjernet efter
behandling af spildevand (Ternes et al., 1999).

Målte koncentrationer i miljøet

Stoffet er påvist i miljøet ved flere lejligheder som 17 beta-østradiol. Koncentrationsområdet i det akvatiske miljø er 1- 62 ng/l (Ternes et al., 1999).

Toksisitets data

Daphina magna, 48 timer akut test viser en LC50 på 1.09 mg/l. Planter viser hæmmet vækst efter påvirkning af 200-2000 nmol/l (Shore et al., 1993).

Metoder

Estron-glucoronid blev analyseret ved et RIA-assay (RadioImmunoAbsorbent-assay). Prøvevolumen var 0,5 ml og detektionsgrænsen 0,7 nmol/l.

Tabel .4.
Resultater af analyserne for estron i urinprøver fra tre Tema 3
Projekter.

Den højeste estron-glucoronid koncentration er målt på urin fra
Kolonihaveforeningen d 9.11.00. Resultatet er angivet til 61 nmol/l.

Konklusion

Estron vil forekomme i urinen som sulfat og glucoronid konjugater. Estron
er kendt som et stabilt molekule. Stabiliteten af disse stoffer som konjugater
ved opbevaring af urin er ukendt. Stoffet er dog letnedbrydeligt i slam
(bakteriel nedbrydning) hvilket må formodes også at gøre sig gældende i
andre miljømatricer dog formodentligt meget langsommere (mindre bakteriel
biomasse). Stoffet er rimeligt toksisk (mg/l området) overfor akvatiske
organismer og ret toksiske overfor planter (ng/l) området.

Codex lund 1984

Halling-Sørensen B, Nielsen SN, Lansky PF, Ingerslev F, Lützhøft HCH
Jørgensen SE (1998) Occurrence fate and effects of pharmaceutical
substances in the environment – a review. Chemosphere 36:357-393

Henschel KP, Wenzel A, Diedrich M, Fliedner A (1997) Environmnetal
hazard assessment of pharmaceuticals. Regulatory toxicology and
pharmacology 25:220-225.

Hignite C, Azarnoff DL (1977) Drug and drug metabolites as enviornmental
contaminants: chlorphenoxyisobuterate and salicylic acid in sewage water
effluent. Life Science 20(2) 337-341

Lægemiddelkataloget (1998) Dansk Lægemiddel Information ISSN 0105-
287X. København .

Mussey PI (1979) Formation and metabolism of seorid conjugates. CRC Press, Boca Raton, Florida

Reynolds JEF (1989) Analgesic and antiflammatory agents. In Martindale. The Extra Pharmacopoeia 29^th edition pp 1-46. London, The Pharmaceutical Press.

Richardson ML, Bowron JM (1985) The fate of chemicals in the aquatic environment – A review. J. Pharm. Pharmacol. Vol. 37:1-12.

Römke J, Knacker T, Stahlschmidt-Allner P (1996) Umweltprobleme durch
arzneimittel – Litterturstudie. Forschungsbericht 106 04 121 UBA-FB 96060
Ryan KJ et al. (1953) Endocr. 52: 277

Shore LS, Gurevitz M, Shemesh M (1993) Estrogen as an environmental pollutants. Bulletin of Environ. Contam. And Toxicology. 51:361-366.

Stan HJ, Herbere T (1997) Pharmaceuticals in the aquatic environment. Analysis Magazine 25(7):M20-M23.

Stumpf M, Ternes TA, Wilken RD, Rodriques SV, Baumann W (1999) Polar
drug residues in sewage and natural waters in the state of Rio de Janeiro
Brazil. The science of the total environment 225:135-141.

Ternes TA, Stumpf M, Mueller J, Herberer K, Wilken R-D, Servos M (1999)
Behavior and occurrence of oestrogens in municipal sewage treatment plants
– Investigations in Germany, Canada and Brazil. The Science of the Total
Environment 225: 91-99

Ternes TA, Hirsch R, Muller J, Haberer K (1998) Methods for the
determination of neutral drugs as well as betablockers and beta-
sympathomimetrics in aqueous matrices using GC/MS and LC/MS/MS.
Fresenius Journal of Analytical Chemistry 362:329-340