Miljøprojekt, 1011 – Systematisk kontakteksem over for nikkel ved oral eksponering

Systemisk kontakteksem over for nikkel ved oral eksponering

3 Metode

3.1 Identifikation af nikkeleksponeringsstudier
3.2 Statistisk analyseplan og benyttede metoder

3.1 Identifikation af nikkeleksponeringsstudier

Relevante undersøgelser publiceret fra januar 1966 til november 2004 blev identificeret ved litteratursøgning på MEDLINE, EMBASE og BIOSIS med søgeordene: ”nickel”, ”oral”, ”challenge”, ”exposure”, ”hypersensitivity”, ”sensitivity”, ”allergy”, ”systemic” ”provocation” og ”contact dermatitis” i forskellige kombinationer. Der blev desuden søgt ved hjælp af søgefunktionen ”Related Articles” og på specifikke forfattere inden for det videnskabelige område. Endeligt blev relevante referencer lokaliseret ved hjælp af referencer i oversigtsartikler. Selvom de fleste relevante publikationer formentligt er blevet lokaliseret ved hjælp af disse benyttede metoder, udgør denne rapport ikke en formel meta-analyse (eller serie af meta-analyser), der omfatter alle publikationer, som måtte være inden for området.

3.2 Statistisk analyseplan og benyttede metoder

Formålet med den statistiske analyse er at udføre sammenlignende kvantitative dosis-responsanalyser, hvilket vanskeliggøres pga. heterogeniteten imellem de identificerede studier. Det vil sige at de observerede forskelle mellem studierne kan skyldes såvel forskelle i testnings- og bedømmelsesmetode som forskelle imellem de undersøgte patientpopulationer.

Tre studier anvendte en dobbelt dosering med oralt nikkel, mens de øvrige anvendte en enkel dosis. En fra et statistisk synspunkt vigtig forskel er, at det i nogle af studierne er de samme patienter, som testes med forskellige nikkeldoser inkl. placebo, mens det i de øvrige er forskellige grupper, som hver testes med én dosis.

Primært beregnes for hvert studie og dosisgruppe responsrater (procent positive patienter) med 95 % konfidensgrænser baseret på binomialfordelingen (6.2). Bortset fra to studier med kun én nikkeldosis og ingen placebo udføres der for de øvrige studier test af signifikant dosis-responseffekt (6.3). Dette udføres vha. McNemars test eller Fishers test for sammenligning af hhv. parrede eller uparrede responsdata. Det er imidlertid ikke muligt at anvende McNemars test i de studier, hvor der er positive patienter ved begge doser, idet de individuelle parrede responsdata ikke er rapporteret. I tre studier muliggjorde data en bestemmelse af en logistisk dosis-responsrelation. Endelig blev hyppighed af positivt respons ved placebo sammenlignet separat for studierne med dobbelt og enkelt dosering vha. Fishers test.

Efter disse analyser omfattende alle studier udføres supplerende sammenlignende analyser af de 14 studier med en enkel oral nikkel dosis for at identificere evt. homogene grupper, som kan antages at have en fælles dosis-responsrelation (6.4). Dette udføres vha. trinvis multipel logistisk dosis-respons regressionsanalyse, idet det først undersøges hvilke studier, som udviser signifikante afvigelser fra middelværdien af de øvrige, efterfulgt af en analyse af hvilke af disse, som kan antages at have en fælles dosis-responsrelation. Denne analyse bygger på en simplificerende forudsætning om, at dosis-responskurverne fra de forskellige studier kan antages at være parallellelforskudt langs den logaritmiske dosisakse. Hvorvidt dette er opfyldt eller ej vurderes ud fra plots af data og de tilpassede dosis-responskurver. Der er imidlertid to problemer med udvælgelse af data til denne analyse. For at sikre, at forudsætningen om uafhængige responser er opfyldt, må der kun indgå responsdata ved én dosis fra de studier, hvor det er de samme patienter, som testes. Dette problem løses ved at vælge data ved den dosis, som giver en responshyppighed nærmest 50 %, idet det ud fra en statistisk betragtning er de data, som indeholder mest præcis information om dosis-responsrelationen. Det andet problem er, at nogle af disse studier udviser positiv responsfrekvens på placebo, dvs. nikkel dosis = 0, mens den logistiske model har responsfrekvens på 0 ved dosis 0.

Endelig udføres der en tilsvarende analyse efter udeladelse af 2 studier, hvor der ikke var placebogrupper, og tilsvarende analyser efter udladelse af de 3 studier, hvor der var positivt respons på placebo (6.5). På basis af analysen af disse data er der beregnet eksponeringsdoser svarende til responsfrekvenser på hhv. 50 % (ED₅₀), 25 % (ED₂₅), 10 % (ED₁₀), 5 % (ED₅), 2 % (ED₂) og 1 % (ED₁) (6.6). Det er imidlertid stadig et problem at karakterisere den patientpopulation og testningsprocedure, som disse beregninger vil gælde for. Beregningen af de forskellige responsfrekvenser samt de tilhørende konfidensgrænser udføres vha. Fiellers metode baseret på resultatet af den logistiske regressionsanalyse. Baggrunden for de benyttede statistiske metoder er yderligere beskrevet i Appendiks 1 (Bilag C)