Miljøprojekt, 1011 – Systematisk kontakteksem over for nikkel ved oral eksponering

Systemisk kontakteksem over for nikkel ved oral eksponering

5 Diskussion og konklusion

Der blev ved en omfattende litteratursøgning identificeret dosis-responsdata fra 17 publicerede nikkeleksponeringsstudier udført på patienter med nikkelallergi. Disse studier varierede mht. til inklusionskriterier, eksponering ved testning, antal og størrelse af peroral nikkeldosis, blindet eller ikke-blindet bedømmelse, kriterier for positiv systemisk reaktion samt tidspunkt for bedømmelsen, hvilket gjorde en fælles statistisk meta-analyse af data vanskelig. Det blev derfor fundet nødvendigt at tillempe analyserne og fravælge data fra studier, som adskilte sig fra flertallet, for at bestemme teoretiske grænseværdier for nikkelindtagelse, som medfører udvikling af kontakteksem hos nikkelsensibiliserede individer.

Ved den samlede vurdering af responshyppighederne i forhold til eksponeringsdosis i samtlige studier, så man en tydelig tendens til voksende responsfrekvens ved voksende dosis, men der var behov for en mere detaljeret analyse for at evaluere, hvordan dosis-responsrelationerne eventuelt varierede mellem de forskellige studier. Der var stor variation, og en del studier udviste positiv respons ved placebo. Ved nærmere sammenligning af disse baggrundsresponsrater kunne der påvises forskelle mellem enkeltstudier og/eller grupper af studier såvel blandt dem med dobbelt dosering som dem med en enkeleksponering. Da der var betydelig flere studier med enkelteksponering, var det ud fra et statistisk synspunkt mest rationelt at analysere videre på disse studier. Efterfølgende blev der foretaget trinvise logistiske regressionsanalyse på basis af de relevante data fra 381 patienter i de 13 studier med en enkel dosering. Her viste det sig, at resultaterne fra af fire studierne skilte sig signifikant ud fra resultaterne fra en større gruppe på 9 studier. De 4 studier kunne sammenfattes til en gruppe på tre og et særskilt studie. Den store gruppe på 9 studier udviste en intermediær dosis-respons kurve flankeret af den mindre gruppe, som udviste lavere respons, mens det særskilte studie havde højere responsfrekvens. Ved visuel bedømmelse af data i de grafiske afbildninger syntes antagelsen om parallelle dosis-responskurver at være opfyldt med god tilnærmelse. Analysen havde imidlertid to svagheder. Dels var der inkluderet data fra et studie uden placebo testning, og dels var der inkluderet studier med positivt respons på placebo.

Udeladelse af studiet uden placebotest gav ingen signifikante ændring i resultaterne. Yderligere udeladelse af de tre studier med positivt respons på placebo bragte antallet af patienter ned på 171 og ændrede resultatet markant. Der identificeredes nu en homogen midtergruppe omfattende 5 studier samt to grupper á to studier med hhv. højere og lavere responshyppighed. Disse to ydergrupper omfattede kun et af de afvigende studier fra de forudgående analyser, idet de øvrige tre var blandt de udeladte pga. positivt respons på placebo. På basis af dette resultat blev der for hver af de tre grupper beregnet teoretiske eksponeringsdoser, som i teorien ville forårsage responsfrekvenser på hhv. 50 %, 25 %, 10 %, 5 %, 2 % og 1 % af nikkelsensibiliserede eksempatienter. Mens selve doserne udviste konstante forhold mellem de tre grupper på grund af de parallelforskudte dosis-responskurver, så voksede de beregnede konfidensgrænser kraftigt med aftagende responsfrekvens, hvilket skyldtes at dosis-responskurverne flader ud.

De udførte beregninger kan benyttes til at forudsige, at en peroral nikkel-eksponering med en dosis på hhv. 0,22 mg, 0,35 mg eller 0,53 mg nikkel kan forventes at give et positivt respons hos 1 % af de nikkel-sensibiliserede patienter med muligt systemisk eksem, som ses hos hudlæger (jf. tabel 4.10), afhængig af hvilke dosis-responskurve fra de 3 forskellige grupper af studier, man vælger at benytte. Tilsvarende vil 2 % i denne gruppe af patienter reagere, hvis de eksponeres for en peroral nikkeldosis på hhv. 0,29 mg, 0,45 mg eller 0,70 mg, 5 % vil reagere på hhv. 0,41, 0,65 eller 1,0 mg nikkel, mens en eksponering for hhv. 0,55, 0,87 eller 1,33 mg nikkel, ville få 10 % af patienterne til at reagere med symptomer på et systemisk kontakteksem.

Det skal her præciseres at testpersonerne i de inkluderede studier ikke repræsenterer baggrundsbefolkningen, men udgør de nikkelallergiske personer, som har været hos speciallæge og som overvejende har haft symptomer, der kunne tyde på en systemisk komponent i deres eksemsygdom. Mange af patienterne har haft kronisk håndeksem (tabel 1), som vil have blusset op ved den perorale eksponering. Beregningerne viser, at i denne gruppe vil man ud fra de to ”mest følsomme” statistiske modeller kunne forudsige, at 1 % af individerne vil forventes at reagere systemisk ved indtagelse af mellem 0,22 og 0,35 mg nikkel. Såfremt grænseværdien for vand på 20 g nikkel per liter overholdes, vil en person gennemsnitligt via vand indtage 40-60 g per dag. Dette kan derfor udgøre op mod ¼ af den dosis, som forventes at kunne give systemiske reaktioner hos 1 % af de mest følsomme nikkelallergiske patienter set af hudlæger. Hvis en relativ stor del af det daglige vandindtag sker fastende, som hvis man f.eks. starter dagen med at drikke vand, te eller kaffe inden man spiser morgenmad, vil bidraget af nikkel fra drikkevandet til den daglige nikkeloptagelse være af relativ større betydning og derfor formentligt udgøre mere end ¼ af den dosis, som vil kunne udløse systemiske reaktioner.

Der lappetestes ca. 25.000 eksempatienter om året i Danmark, hvoraf 15% har nikkelallergi. Dette svarer til 3750 personer. Den nævnte dosis på 0,22 –0,35 mg forventes at kunne fremkalde systemisk kontakteksem hos 1% af de mest følsomme nikkelallergikere. En procent af hele gruppe af nikkelallergiske eksempatienter svarer til ca. 40 personer om året, som vil forventes at kunne få systemisk kontakteksem af nikkel svarende til de nævnte omstændigheder . Beregningerne af doserne 0,22– 0,35mg repræsenterer imidlertid den mest følsomme del af nikkelallergiske eksempatienter og såfremt disse udfra et liberalt skøn antages at udgøre havdelen af gruppen af nikkelallergikere vil det svare til, at ca. 20 nye tilfælde om året.

Det reelle tal kan være større, da ikke alle med et problem forventes at opsøge læge og de generelle usikkerheder, som i øvrigt ligger bag tallene. På den anden side må estimatet forventes at omfatte hovedparten af de personer, som vil have betydelige gener.

Beregningerne fra de to mest ”følsomme” statistiske modeller indikerer også, at et nikkelindtag svarende til 0,5-0,9 mg per dag, hvilket kan forekomme ved indtagelse af udvalgte høj-nikkelholdige fødemidler, hvis man drikker vand fra armaturer, der frigiver meget nikkel, eller hvis man indtager meget drikkevand fastende, kan medfører en risiko for, at op mod 10 % af de nikkelallergiske patienter vil få en systemisk reaktion. Højere indtag af nikkel må forventes kun at forekomme under særlige eksponeringsforhold.

Det skal fremhæves, at de udførte statistiske analyser er af eksplorativ art, primært fordi de forskellige studier er udført under varierende betingelser på patientgrupper, som næppe kan antages at repræsentere en fælles population. Forudsætningen, om at visse studier er homogene, er således alene baseret på de opnåede data, hvor forskelle i patientudvælgelse og testningsomstændigheder kan være konfunderede. Da der således ikke foreligger nogen forudgående hypoteser angående forskelle og ligheder mellem studierne, må de fundne statistisk signifikante forskelle tages med forbehold og kan ikke begrunde nogen konklusioner vedrørende årsagerne til disse forskelle. En mere detailleret diskussion af betydningen af den foreliggende variation i patientudvælgelse og testningsmetoder for forskelle i responsfrekvens mellem studierne anses for at ligge uden for rammerne af den rapport. Det kan dog anføres, at det reducerede datamateriale omfattende 9 studier med i alt 171 patienter ikke vil være tilstrækkeligt til afklaring af, om der måtte være sammenhænge mellem responsfrekvens og testningsbetingelser og/eller forskelle mellem patienterne i de forskellige studier. Det vil desuden ikke være meningsfyldt ud fra de foreliggende data at fastlægge et absolut ingen-effekt niveau, idet der forekommer placebo-effekter og sygdomsaktivitet af andre årsager end nikkelindtagelse, som det ikke er muligt at kontrollere for.