| Forside | | Indhold | | Forrige | | Næste |

Systemisk kontakteksem over for nikkel ved oral eksponering

Sammenfatning og konklusioner

1.1 Baggrund og formål
1.2 Undersøgelsen
1.3 Hovedkonklusioner
1.4 Projektresultater
1.5 Endelige estimater af dosis-responseffekt

1.1 Baggrund og formål

En systemisk påvirkning som følge af oral indtagelse af nikkel kan hos nogle nikkelsensibiliserede føre til et nikkelspecifikt systemisk kontakteksem. Det viser sig oftest som en eksematøs ”flare-up” reaktion på hudområder, hvor der tidligere har været eksemudbrud forårsaget af nikkel. Endvidere er der indicier for, at oral nikkelindtagelse kan inducere kroniske håndeksem hos nikkelsensibiliserede individer.

Resultater fra tidligere studier af forekomsten af nikkelforårsaget systemisk kontakteksem tyder på, at reaktionsgraden er dosisafhængig. En sammenfatning af disse resultater foreligger dog ikke.

Hvorvidt nikkel indtaget gennem drikkevandet og den daglige kost kan inducere systemiske reaktioner er stadig kontroversielt, da de eksponeringsdoser, som har været brugt i de tidligere studier er højere, end hvad man normalt vil indtage gennem føden. Enkelte studier har dog vist, at nikkeldoser, som svarer til nikkelmængden, man får gennem kosten (0,3 mg nikkel pr. dag), og den maksimale nikkelmængde man kan opnå (0,9 mg nikkel pr. dag), kan inducere systemiske reaktioner hos nikkel-sensibiliserede individer.

Formålet med denne undersøgelse var at bestemme teoretiske grænseværdier for nikkelindtagelse, som medfører udvikling af kontakteksem hos nikkelsensibiliserede individer, ved at sammenfatte resultater fra tidligere nikkeleksponeringsstudier i tillempede statistiske meta-analyser. Herved fås mere operationelle talværdier, som vil kunne få betydning for vurderingen og fastlæggelsen af grænseværdier for nikkel i f.eks. drikkevand.

1.2 Undersøgelsen

Undersøgelsen er et tillempet statistisk meta-analysestudie på perorale nikkeleksponeringsforsøg udført på nikkelsensibiliserede individer. Nikkeleksponeringsundersøgelserne blev identificeret ved litteratursøgning på MEDLINE, EMBASE og BIOSIS med søgeordene: ”nickel”, ”oral”, ”challenge”, ”exposure”, ”hypersensitivity”, ”sensitivity”, ”allergy”, ”systemic”, ”provocation” og ”contact dermatitis” i forskellige kombinationer. Da de fundne studier ikke er umiddelbart sammenlignelige ud fra strikte meta-analytiske kriterier, blev der foretaget fire tillempede statistiske meta-analyser med forskellige inklusionskriterier: 1) Samtlige fundne studier, 2) studier med én enkelt oral nikkeleksponering, 3) studier med én enkelt oral nikkeleksponering, som inkluderede placebokontrol-eksponering og 4) en tillempet analyse hvor data fra studier med én enkelt oral nikkel- og placeboeksponering blev sammenfattet i kategorier efter eksponeringsdosis.

1.3 Hovedkonklusioner

Statistiske analyser udført på 9 nikkeleksponeringsstudier identificerede tre grupper af studier som kunne beskrives ved hjælp af parallelforskudte dosis-responskurver. På basis af disse kurver blev der beregnet eksponeringsdoser, som svarede til forskellige responsfrekvenser. Samtlige studier er udført ved at tilføre en ekstra mængde vandopløselig nikkel udover den normale kost. Det vil sige studierne i særlig grad er egnede til at vurdere effekten af en ekstra tilført mængde nikkel f.eks. via drikkevand.

De udførte beregninger indikerede at peroral nikkeleksponering med hhv. 0,22, 0,35 eller 0,53 mg kan give positive respons hos ca. 1 % af nikkelsensibiliserede eksempatienter set af hudlæger. Tilsvarende vil en eksponering for hhv. 0,55, 0,87 eller 1,33 mg nikkel få 10 % i den ovennævnte gruppe til at reagere med symptomer på et systemisk kontakteksem.

Beregningerne fra to statistiske modeller viste, at 1 % af de mest følsomme nikkelsensibiliserede individer vil kunne reagere systemisk ved indtagelse af mellem 0,22 og 0,35 mg nikkel. Såfremt grænseværdien for vand på 20 g nikkel per liter overholdes, vil en persons gennemsnitlige indtagelse af 40-60 g per dag via vand udgøre op mod ¼ af den dosis, som medfører risiko for systemiske reaktioner hos 1 % af de mest følsomme nikkelallergikere. Ud fra en grov beregning vil disse 1 % kunne estimeres at svare til ca. 20 nye tilfælde af eksem-patienter med nikkelallergi i Danmark årligt.

Det reelle tal kan være større, da ikke alle med et problem forventes at opsøge læge og de generelle usikkerheder, som i øvrigt ligger bag tallene. På den anden side må estimatet forventes at omfatte hovedparten af de personer, som vil have betydelige gener.

Såfremt en relativ stor del af det daglige vandindtag sker fastende, vil bidraget af nikkel fra drikkevandet til den daglige nikkeloptagelse være af større betydning og kunne udgøre mere end ¼ af den dosis, som kan udløse systemiske reaktioner.

Beregningerne indikerer, at et nikkelindtag svarende til 0,5-0,9 mg per dag, hvilket kan forekomme ved indtagelse af udvalgte høj-nikkelholdige fødemidler eller hvis man drikker vand fra armaturer, der frigiver meget nikkel, kan medfører udvikling af systemiske reaktioner hos op mod 10 % af nikkelallergiske patienter.

Det skal fremhæves, at de udførte statistiske analyser var af eksplorativ art, primært fordi de forskellige studier er udført under varierende betingelser på patientgrupper, som næppe kan antages at repræsentere en fælles population. Der er derfor en naturlig usikkerhed forbundet med resultaterne af de udførte analyser, men disse er imidlertid den bedst mulige evidens på nuværende tidspunkt. Det vil ikke være meningsfyldt ud fra de foreliggende data at fastlægge et absolut ingen-effekt niveau, i det der forekommer placebo-effekter og sygdomsaktivitet af andre årsager end nikkelindtagelse, som det ikke er muligt at kontrollere for.

1.4 Projektresultater

Statistiske analyser udført på data fra de 17 publicerede nikkeleksponerings-

studier, der indgik i undersøgelsen, viste, at det ikke var muligt at udføre en klassisk meta-analyse af data. Man så dog en tydelig tendens til en voksende frekvens af systemiske reaktioner med voksende nikkeldosis ved en samlet vurdering. Der er dog stor variation, og en del studier udviste også positiv respons på placebo.

I 9 studier var det muligt at sammenligne responsfrekvenser ved forskellige doser, og iblandt disse kunne der i 7 studier påvises statistisk signifikant dosis-responseffekt.

For de øvrige studiers vedkommende var datas beskaffenhed således, at det (i visse tilfælde) ikke var muligt at teste for forskelle mellem de anvendte doser, inkl. placebo. Analyser viste også, at placeboeffekten i de enkelte studier var signifikant forskellige. Udfra et statistisk synspunkt var det således ikke muligt, at inddrage denne gruppe studier samlet i en analyse eller uddrage en entydig lære om et placebo-niveau, der ville kunne korrigeres for i de øvrige analyser.

Det blev fundet nødvendigt at tillempe analyserne og fokusere på data fra studier som gav statistik identiske resultater.

1.5 Endelige estimater af dosis-responseffekt.

Efter udeladelse af dobbelteksponerings studier og studier med positiv respons på placebo identificeredes tre grupper af studier, en homogen midtergruppe omfattende 5 studier, samt to grupper á to studier med hhv. højere og lavere responshyppighed, som kunne beskrives ved hjælp af parallelforskudte dosis-responskurver.

Bestemmelse af eksponeringsdoser som medførte respons.

På basis af disse kurver blev der beregnet eksponeringsdoser, som ville svare til teoretiske responsfrekvenser på hhv. 50 % (ED₅₀), 25 % (ED₂₅), 10 % (ED₁₀), 5 % (ED₅), 2 % (ED₂) og 1 % (ED₁) hos eksponerede nikkelsensibiliserede eksempatienter.

Oversigt over estimerede værdier for ED₅₀ og lavere responser:

| Forside | | Indhold | | Forrige | | Næste | | Top |

Version 1.0 Juni 2005, © Miljøstyrelsen.