Bekæmpelsesmiddelforskning fra Miljøstyrelsen, 109 – Hudoptagelse af pesticider - betydning af lag-time og reservoir-effekt

Hudoptagelse af pesticider - betydning af lag-time og reservoir-effekt

4 Perspektivering

4.1 Videnskabelige perspektiver
4.2 Regulerings og forebyggelsesmæssige perspektiver

4.1 Videnskabelige perspektiver

Som modelstoffer til undersøgelsen af dermal absorption samt temporær deponering i huden udvalgtes ni modelstoffer, hvoraf 8 var bekæmpelsesmidler med anvendelse i Danmark på undersøgelsestidspunktet. Modelstofferne udvalgtes med baggrund i ønsket om at dække et bredt opløseligheds- og molvægts-spektrum. De eksperimentelle resultater indikerer generelt en U-formet sammenhæng mellem Kp og logPow, således at hurtigst penetration opnås ved en logPow værdi mellem 1½ og cirka 4. Et enkelt af de ni modelstoffer (malathion) falder udenfor denne generalisering. Der var ingen umiddelbar sammenhæng mellem molvægt og penetrationshastighed udtrykt som Kp. For de i dette studie anvendte modelstoffer gælder, at den korteste lag-time kan forventes af stoffer med en vandopløselighed mellem 3g/L og godt 20 g/L. Med stigende molvægt øgedes lag-time. Således var lag-time for det mindste modelstof med en molvægt på 122 gram nede på omkring 1½ time, medens lag-time ved molvægt over 350 gram oversteg 20 timer, hvilket er en ganske markant forskel, der også influerer på den mængde stof, der i løbet af en begrænset periode vil kunne absorberes dermalt. Igen adskiller malathion sig fra de øvrige modelstoffer.

Disse data planlægges anvendt i videre modellering af den dermale absorption. Fysiske og kemiske parametre for modelstoffer planlægges anvendt som determinanter for dermal absorption. At malathion falder ved siden af de øvrige modelstoffer indikerer, at andre faktorer end opløselighed og molvægt kan have betydning. Rumlig struktur vil derfor blandt andre parametre indgå som mulige determinanter.

Resultater fra nærværende undersøgelse indikerer, at der er en vis fraktion af det i huden midlertidigt deponerede modelstof, der rent faktisk returnerer til donorsiden af huden. Fraktionen er dog ikke voldsom stor for de lipofile stoffers vedkommende, men for de mere vandopløselige stoffer er data endnu ikke tilstrækkelige for valide tolkninger. Da det i andre sammenhænge har vist sig at den væsentligste barriere for netop de mere vandopløselige stoffer er den initiale passage fra donor og ind i huden, er der et reelt behov for med analoge eksperimentelle modeller at belyse denne problemstilling nærmere også for de mere vandopløselige stoffer.

Undersøgelserne med lettere beskadiget hud viste, at en sådan tilstand betyder en stærkt forøget dermal absorption for alle undersøgte stoffer. Udover umiddelbare reguleringsmæssige implikationer (beskrevet nedenfor) rejser fundene, der også er reproduceret af andre forskergrupper, en række relevante forskningsspørgsmål, der vil kræve eksperimentelle såvel som humane undersøgelser. Der er behov for flere eksperimentelle studier, herunder studier, der kan visualisere og dermed beskrive/dokumentere en beskadigelses omfang, samt hvorvidt en lettere beskadigelse betyder, at stoffer penetrerer ad veje, der normalt ikke er tilgængelige under intakte barriereforhold, eller om det blot er eksisterende adgangsveje, hvor transporten faciliteres. Der eksisterer metoder til denne form for visualisering, men potentialet i forhold til arbejdsmiljørelaterede problemstillinger er slet ikke udnyttet. Der er endvidere brug for humane undersøgelser omkring sammenhængen mellem en lettere beskadiget hud, tilstedeværelsen af kemiske stoffer på huden, samt regenereringen af hudens barrierefunktion. Det vil være undersøgelser der belyser såvel tids- som mængdemæssige forhold omkring absorption og regenerering.

Mange personer med hudeksponering fra kemiske stoffer beskytter sig med beskyttelsescremer eller handsker. Tidligere eksperimentelle studier har belyst effekten af forskellige handsketyper med enkelte modelstoffer. Der er med baggrund i nærværende undersøgelses påvisning af den markante indflydelse af stoffernes fysisk-kemiske parametre for penetration behov for at gentage en del af tidligere handskeforsøg med flere modelstoffer. Ligeledes er en meget interessant problemstilling handskernes beskyttelsesgrad i forhold til en underliggende beskadiget hud.

4.2 Regulerings og forebyggelsesmæssige perspektiver

Den nuværende regelsætning omkring vurdering af penetrationsforsøg følger gældende OECD guidelines, der foreskriver, at man skal henregne alt stof, der ikke er genfundet i donordelen som absorberet og dermed potentielt tilgængeligt for systemisk toksicitet. Dette gælder således også den fraktion af den administrerede dosis, der er ophobet i huden. Nærværende undersøgelse viser, at absorption fra huden og ud i receptordelen fortsætter efter endt eksponering. For visse stoffer fortsætter absorptionen i over et døgn efter endt eksponering. Der er derfor ingen tvivl om, at en vis del af den i huden deponerede mængde modelstof senere vil absorberes. Det er imidlertid ikke afklaret, hvor stor en fraktion af den i huden midlertidigt deponerede mængde modelstof, der vil fjernes uden at nå systemisk cirkulation, det vil sige ovenud af huden. Data fra nærværende undersøgelse indikerer, at der er en vis fraktion af det i huden midlertidigt deponerede modelstof, der rent faktisk returnerer til donorsiden af huden. For de lipofile stoffer indikerer de nærværende data således, at den nuværende anvendelse af data ved regelsætning for dermal absorption baseret på guideline-forsøg i en vis grad overestimerer den reelle absorberbare mængde fremmedstof ved at indregne alt stof ikke genfundet i donor som absorberet. Overestimatet er dog ikke voldsomt stort for de lipofile stoffers vedkommende og her synes den hidtil anvendte procedure pragmatisk anvendelig. For de mere vandopløselige stoffer er data endnu ikke tilstrækkelige for valide tolkninger.

Det kan på basis af de opnåede resultater konkluderes, at en afvaskning af huden efter endt eksponering signifikant nedsætter den samlede dermale absorption. For de mest vandopløselige stoffer med omkring 67 % og for de mere lipofile modelstoffer med lidt mindre. Det er således muligt ved almindelig let afvaskning at fjerne en del af den stofmængde, der allerede er trængt ind i huden. Denne observation har klare forebyggelsesmæssige implikationer, og dokumenterer betydningen af afvaskning med sæbeopløsning eller lignende efter endt arbejde, hvor man har haft dermal kontakt til fremmedstoffer.

En lettere beskadiget hud resulterer i en generel forøget penetrationshastighed for alle stoffer. Den kraftigt forøgede penetration af specielt de mere hydrofile modelstoffer gennem lettere beskadiget hud bør have den konsekvens, at man reguleringsmæssigt forholder sig til, at den reelle situation blandt en stor del af ansatte med dermal eksponering og ikke-intakt hud er, at de absorberer ganske meget mere dermalt, end de traditionelle in vitro guideline-forsøg, der anvendes som reguleringsgrundlag, indikerer. Man må her være opmærksom på, at det ikke alene drejer sig om personer med rifter eller lignende på huden, men potentielt også har relevans for den store del af befolkningen med mere eller mindre kroniske hudproblemer.