| Forside | | Indhold | | Forrige | | Næste |

Litteraturudredning vedrørende human medicin i miljøet

6. Lægemidlers vej til miljøet

6.1 Omdannelse af lægemidler

De følgende kapitler beskriver lægemidlers generelle vej til miljøet, når de indtages af mennesker ved normal terapeutisk anvendelse. Et resumé af denne del af et lægemiddels livscyklus bliver: Efter indtagelse optages midlet helt eller delvis, og omdannes (typisk) i leveren. Midlet udøver sin effekt (før eller efter omdannelse) og udskilles med urin eller fæces. Lægemidlet, som nu kan befinde sig i sin aktive eller inaktive, omdannede eller uomdannede form, transporteres i spildevandsystemet til renseanlægget. I renseanlægget kan det blive nedbrudt eller ende i slam eller udløb. Herefter kan det eventuelt udøve en effekt i miljøet.

6.1.1 Generelle omdannelsesveje i mennesker

Lægemidlers omdannelsesveje deles i to generelle typer: fase I og fase II. Nogle lægemidler udskilles uforandrede fra kroppen, men langt de fleste lægemidler omdannes i kroppen til enten fase I eller fase II metabolitter. Dette tjener til at øge udskillelsen af stofferne ved at gøre dem mere vandopløselige.

Fase I

Ved fase I metabolisering sker der en oxidation, reduktion, hydrering, dehalogenering eller hydrolyse af modermolekylet. Fase I metabolitter kan være mere giftige end modermolekylet. Formålet med fase I metabolisering er introduktion af en funktionel gruppe, der egner sig til videre omdannelse i fase II metaboliseringen.

Fase II

Ved fase II metabolisering sker der en konjugering, hvor lægemidlet eller fase I metabolitten kombineres med et vandopløseligt molekyle, som bevirker at det samlede molekyle kan udskilles i nyrene. For de fleste lægemiddelstoffer resulterer dette i inaktive metabolitter, men for lægemidler der gives som "prodrugs" resulterer konjugeringen i en aktivering. Det er typisk gluthation eller glucuronsyre som er de konjugerende stoffer.

Moderstof Oxidation m.m.KonjugeringMetabolit

Efter omdannelse vil lægemiddelmetabolitter blive udskilt, og der kan både være tale om fase I eller fase II stoffer. Omdannelsen kan også gå direkte til fase II afhængig af moderstoffets kemiske struktur.

Resultaterne af omdannelsen er:

1. Modermolekylet omdannes til en mere polær metabolit ofte ved addition af en ioniserbar gruppe som f.eks. glutathion.
      
2. Udskillelsen af lægemidlet gøres nemmere og elimineringsraten fra væv og dermed kroppen øges.

Efter eliminering fra kroppen via nyrerne kan metabolitterne i særlige tilfælde omdannes til det oprindelige lægemiddel ved fraspaltning af konjugatet. I tilfælde hvor resultatet af fase I omdannelsen eller det ukonjugerede stof var et biologisk aktivt stof kan der efter udskillelsen opnås en reaktivering af den udskilte metabolit.

Da de færreste lægemidler absorberes 100 % i kroppen vil en varierende fraktion altid udskilles som moderstoffet. Absorptionen af lægemidlerne er meget varierende, men det betragtes generelt som acceptabelt, når mere end 50% af midlet optages i kroppen. For de fleste af de lægemidler som omtales i dette projekt, rapporteres om optagelse i størrelsesordenen 80-90%.

For lægemiddelgrupperne kan der ikke gives mere præcis information om metabolisering end ovenstående uden yderligere viden om de enkelte stoffer i grupperne. For kandidatstofferne gives der her en kort beskrivelse af omdannelse i mennesket.

6.1.2 Omdannelse af kandidatstoffer

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre metaboliseres i kroppen først ved en indledende fase I metabolisering til salicylsyre. Ved den påfølgende fase II metabolisering kan salicylsyre normalt kun konjugeres med glucuronsyre eller glycin /15/. Brugen af acetylsalicylsyre vil derfor give anledning til forekomst af uomsat acetylsalicylsyre og ved omdannelse af udskilte konjugater til salicylsyre og mere nedbrudte derivater.

Furosemid

Furosemid udskilles uomsat og som glucuronsyrekonjugeret furosemid. Der er indicier for at stoffet også udskilles som saluamine (CSA), men om dette stof er en egentlig metabolit eller blot et fotolyseprodukt af glucuronidet er dog tvivlsomt /16/. Det er dog overvejende sandsynligt, at CSA kan dannes ud fra både furosemid og glucuronidet ved fotolyse. CSA kan derfor genfindes i spildevand.

Bendroflumethiazid

Bendroflumethiazid undergår metabolisme, men det har ikke været muligt at afgøre hvilke metabolitter som udskilles. I størrelsesordenen 30 % af indgivet bendroflumethiazid udskilles uomsat /17/.

Østrogen/gestoden/desogestrel

Naturlige østrogener optages nemt i mave-tarmkanalen og undergår umiddelbart efter optagelsen metabolisme. Naturlige østrogener udskilles både uomsat og som metabolitter hovedsageligt via urinen /17/.

Ibuprofen

Ibuprofen metaboliseres med en glucuronsyrekonjugering via 2-hydroxy ibuprofen og carboxy ibuprofen. Det er muligt, at glycorunidet kan hydrolyseres og omdannes til fase I metabolitter, men ikke til ibuprofen. Ibuprofen udskilles uomsat (1%) og som konjugeret ibuprofen (14%) /17/. Den resterende mængde udskilles formodentlig som fase 1 metabolitter.

Paracetamol

Paracetamol optages 95-97 % i kroppen og udskilles hovedsageligt som glucuronsyre- og sulfatkonjugater /5/. Begge typer konjugater kan efter udskillelse omdannes til paracetamol ved hydrolyse og derved reaktiveres. Paracetamol udskilles uomsat i små mængder (ca. 5 %) /17/.

6.2 Omdannelse af lægemidler i renseanlæg, og fordeling i spildevand og slam

6.2.1 Kildetyper

Der er tre væsentlige kildetyper til tilførsel af lægemidler til offentlige spildevandssystemer:

1. Virksomheder der fremstiller eller distribuerer lægemidler
    
2. Hospitaler og andre behandlingscentre
     
3. Private husholdninger.

Industriel produktion af aktivstoffer, produktion af lægemidler og pakning af lægemidler vil kunne resultere i en vis løbende udledning af aktivstoffer i små mængder. På grund af de sædvanligvis høje omkostninger, kvalitets- og miljøkrav i medicinalbranchen må det dog antages, at de løbende udslip er små. Desuden har medicinalvirksomheder også ofte en vis intern forrensning af processpildevand før udledning til offentligt kloaknet eller recipient. Omfang og karakter af uheldsbetingede udslip skønnes ikke mulige at beskrive generelt. Da projektet omfatter normal terapeutisk brug er vurdering af industriforhold ikke indeholdt i projektet.

Hospitaler og private husholdninger er i denne sammenhæng meget lig hinanden i den forstand, at hovedparten af de udledte stoffer må antages at være aktivstoffer og/eller metabolitter, der udledes med det sanitære spildevand efter ekskretion fra mennesker med urin eller fæces. Derudover kan der på hospitaler være tale om en vis udledning i forbindelse med håndteringen af lægemidler samt fra driften af laboratorier, mens der i de private husholdninger til gengæld må regnes med, at en vis mængde ubrugt medicin skylles ud i kloakken. Der tages udgangspunkt i normal terapeutisk anvendelse af lægemidlerne.

Forskellen mellem de to kildetyper er primært, at hospitaler må betragtes som ret store punktkilder samt at de håndterer nogle former for medicin (f.eks. cytotoksiske stoffer til behandling af cancer), som udgør en mindre andel af lægemiddelforbruget i den primære sektor.

6.2.2 Transport gennem og processer i spildevandssystemer

Lægemidler og deres metabolitter, der udledes med spildevand til det offentlige kloaknet blandes umiddelbart op med det øvrige spildevand, der udgør et biologisk aktivt miljø med højt indhold af næringstoffer og organisk materiale på både opløst og partikulær form. Der er således principielt mulighed for biologisk transformation og nedbrydning af stofferne allerede under transporten til renseanlægget. I praksis er opholdstiden i kloaksystemet dog så kort (minutter eller få timer, afhængigt af systemets størrelse samt af det aktuelle spildevandsflow, der i mange systemer kan påvirkes kraftigt af nedbør), at omsætningen først for alvor finder sted i selve renseanlægget.

Danske renseanlæg indeholder i dag stort set alle de samme principielle processer og procestrin, mens den teknologiske udførelse naturligvis kan være forskellig:

På de større anlæg indledes der med primær bundfældning af suspenderet stof i det indkommende spildevand, hvorefter det ledes videre til biologisk rensning i et aktiv-slam anlæg. På mindre anlæg kan det indledende bundfældningstrin være udeladt og dér ledes spildevandet altså direkte til aktiv-slam anlægget. Primærslammet er ustabilt og skal behandles ved anaerob udrådning (mest almindeligt) eller aerob stabilisering førend det kan afvandes og anvendes til gødningsformål, deponeres eller forbrændes.

I aktiv-slam anlæg omsættes organisk stof og næringssalte under aerobe forhold ved omrøring/beluftning af spildevandet i store, åbne tanke. Det er væsentligst en lang række bakterier, der er ansvarlige for de biologiske processer, men der findes også svampe, protozoer og metazoer i anlæggene i varierende omfang. Både N (kvælstof)- og P (fosfor)-fjernelse finder i dag almindeligvis også sted i forbindelse med aktiv-slam processerne. Dette gælder såvel biologisk som kemisk P-fjernelse.

I aktiv-slam anlægget kan der principielt ske følgende med et lægemiddel:

1. Iltning til kuldioxid og diverse næringssalte, dvs. fuldstændig biologisk nedbrydning.
    
2. Indbygning i biomasse (slam).
    
3. Transformation/nedbrydning til andet organisk stof (metabolitdannelse).
    
4. Ingen nedbrydning i anlægget.

I de to første tilfælde er stoffet fuldstændig omdannet og vil ikke kunne belaste miljøet, hverken via det rensede spildevand eller det dannede slam. Sker der ingen eller kun delvis omdannelse af stoffet vil det blive emitteret til miljøet med det rensede spildevand, med det dannede slam (såfremt dette ikke blot forbrændes) eller til luften (stripning). Hvilken af disse transportveje, der vil være dominerende, afhænger af det specifikke stofs fysisk-kemiske egenskaber (primært vandopløselighed, flygtighed og sorptionsegenskaber).

Mikrobielle omsætningsprocesser vil i langt de fleste tilfælde være de dominerende ved nedbrydningen af kemiske stoffer i et renseanlæg, men både exo-enzymatiske processer og rent kemiske processer som hydrolyse og fotolyse kan også have betydning (sidstnævnte processer er dog ikke specielt knyttet til renseanlæggene). Det kan således nævnes, at de glucoronsyrekonjugater, som mange lægemidler omdannes til og udskilles fra kroppen som (f.eks. paracetamol), i et vist omfang kan nedbrydes enzymatisk i renseanlæg /24/ og derved for nogle stoffer tilbagetransformeres til aktivstoffet. Berger et al. (1986, cit. i /1/) har vist, at kloramfenikolglucorunid og N-4-acetyleret sulfadimidin, som begge er fase II metabolitter, omdannes til moderstoffet i gylle. Hvor ustabile fase II metabolitter generelt er i miljøet, har det ikke indenfor rammerne af projektet været muligt at finde undersøgelser af.

Fra aktiv-slam anlægget ledes spildevandsstrømmen gennem en efterklaringstank, hvor slam sedimenterer og hvorfra det rensede spildevand ledes til recipienten. Noget af slammet tilbageføres til aktiv-slam anlægget for at holde de biologiske processer i gang på et stabilt niveau, mens overskuddet enten afvandes direkte eller eventuelt først sendes til yderligere stabilisering i en rådnetank (anaerob omdannelse). Det afvandede slam kan enten udbringes på jord (hvis kvalitetskravene kan overholdes), forbrændes eller eventuelt deponeres.

6.2.3 Nedbrydnings- og fordelingsdata

I det foregående afsnit er de principielle processer og omsætninger i et almindeligt dansk renseanlæg kort beskrevet. Det fremgår indirekte af beskrivelsen, at en lav udløbskoncentration af et stof i forhold til den registrerede indløbskoncentration ikke nødvendigvis betyder, at stoffet er omsat i renseanlægget, det kan også være akkumuleret i det dannede slam eller eventuelt (for flygtige stoffer) være strippet af.

Der findes ikke mange oplysninger om lægemidler og lægemiddelmetabolitters opførsel og skæbne i renseanlæg. For en række lægemidler er data, der relaterer sig til deres omsættelighed og fordeling blandt andet i renseanlæg, angivet i Tabel 6.1. Oktanol-vand koefficienter er fundet i litteraturen, i en database over målte værdier /18/ eller beregnet med software /19/.

Mens vandopløseligheden af aktivstoffer i lægemidler dækker et ganske stort spektrum er deres fase II metabolitter (typisk glucoronsyre-konjugater) generelt ret vandopløselige. Derfor antages det som udgangspunkt, at metabolitternes affinitet til partikulært organisk materiale er forholdsvis begrænset. Lægemidler har typisk mange funktionelle grupper, og det kan være vanskeligt at forudsige deres sorptionsforhold. Det skønnes dog, at metabolitterne ikke i større omfang adsorberes til slam, og deres vandopløselighed indikerer tillige, at afstripning til atmosfæren heller ikke vil være den dominerende emissionsrute.

EU anviser i sit Technical Guidance Document (TGD) for risikovurdering af kemikalier /9/ den hollandske SimpleTreat 3.0 model til at beskrive skæbnen af organiske miljøfremmede stoffer i et typisk biologisk renseanlæg (aktiv-slam anlæg med primær fældning).

I følge denne model vil et kemisk stof med moderat lav flygtighed (log H = 0, hvor H er Henry's lov konstant i Pa x m³ x mol^-1), som det vil være typisk for lægemidler, fordele sig med mere end 50% af indløbsmængden til slamfasen, hvis logK_ow er større end ca. 3,9 for ikke-nedbrydelige (inerte) stoffer og ca. 4,3 for let bionedbrydelige stoffer (jf. OECDs kriterier).

Mere end 50% af indløbsmængden vil passere uomdannet ud med det rensede spildevand, hvis logK_ow er mindre end ca. 3,8 for inerte stoffer og mindre end ca. 2,6 for stoffer med såkaldt iboende bionedbrydelighed (i modellen er hastighedskonstanten for nedbrydning sat til k = 0,1 h^-1). For let bionedbrydelige stoffer vil udløbsmængden altid være betydeligt mindre end 50% af indløbsmængden. Lige store mængder i udløb og i slam skulle i følge modellen blive observeret for stoffer med logK_ow i intervallet 3,2 - 3,9 (3,2 for let bionedbrydelige stoffer og 3,9 for inerte stoffer).

Tabel 6.1
Lægemidlers nedbrydelighed og oktanol-vand forhold. Relevans i Danmark er vurderet efter følgende princip: A omfatter L25 lægemidler som ikke er let nedbrydelige, samt hormoner, antibiotika og cancermidler; B er alle andre lægemidler som anvendes i Danmark, mens C dækker midler som ikke anvendes i Danmark.
Degradability and octanol-water coefficient for various pharmaceuticals. The relevans for Denmark is assessed as follows: A covers pharmaceuticals on L25 which are not readily biodegradable, hormoner, antibiotics and cancerdrugs; B is assigned to all other pharmaceuticals used in Denmark, while C denotes those not used in Denmark.

Se her!

6.2.4 Forekomst og niveauer af stoffer i udløb fra renseanlæg

I Tabel 6.2 præsenteres data, primært fra Tyskland og i mindre omfang fra England, vedrørende niveauer af lægemidler i udløb fra renseanlæg. Medianværdierne ligger for langt de fleste stoffer under 1 m g/L, mens de fundne maksimalkoncentrationer i en række tilfælde når op på nogle få m g/L.

Fjernelsesgraden for en række lægemidler og metabolitter ved passage af et biologisk renseanlæg er blevet undersøgt i Tyskland /3/. Følgende fjernelsesprocenter blev fundet for 14 stoffer, der kunne påvises i både ind- og udløb:

Fjernelsesgraderne varierer fra blot 7% op til 96%, men fjernelsen af 10 ud af de 14 stoffer er større end 60%. For flertallet af stofferne er der ingen præcise informationer om deres nedbrydelighed eller fordeling mellem vand og slam, og det er derfor vanskeligt at vurdere, hvorvidt fjernelsen skyldes nedbrydning eller sorption til slamfasen. Forfatteren konkluderer også, at dette ikke kan afgøres på det foreliggende grundlag, men det antages, at lav logK_ow og høj elimination er en indikation på nedbrydelighed.

For clofibrinsyre, metabolitten af lipidregulatoren clofibrat, kan der dog foretages en vurdering på basis af de forhåndenværende informationer om stoffets egenskaber. I Ternes’ undersøgelse /3/ er der fundet en eliminationsgrad for clofibrinsyre på 51%. Stoffet anses for at være langsomt nedbrydeligt i miljøet, og det har en logK_ow på ca. 2,8 (jf. Tabel 6.1). Ud fra en analogislutning til nært beslægtede stoffer som herbiciderne dichlorprop og mechlorprop skønnes clofibrinsyre at have et ret lavt damptryk (log H £ 0) og bliver næsten ikke strippet af til atmosfæren. I følge den tidligere omtalte SimpleTreat 3.0 model må den observerede elimination i udløbet i dette tilfælde antages at skyldes en kombination af nedbrydning og sorption til slamfasen.

Ternes /3/ fandt i øvrigt i forbindelse med prøvetagning i en periode, hvor et kraftigt regnskyl omtrent fordoblede gennemstrømningen gennem anlægget, at de observerede eliminationsgrader blev signifikant reduceret. For flere stoffer, der ellers havde eliminationsgrader på 50-70% nåede eliminationsgraden dagen efter regnskyllet ned på under 10%, men steg derefter ret hurtigt igen. En undtagelse fra dette var bezafibrat, der på tredjedagen efter regnskyllet fortsat ikke blev reduceret mellem ind- og udløb.

Tabel 6.2
Publicerede koncentrationer af lægemidler og deres metabolitter i udløb fra renseanlæg. Relevans for danske forhold er givet ved A, B eller C, se foregående tabeltekst.
Published concentrations of pharmaceuticals and their metabolites in effluents from sewage treatment plants. The relevans for Denmark is given by A, B, or C, as in previous table text.

n.d.: under detektionsgrænsen. ^a Der anvendes bisoprololfumerat i DK.

Det kan nævnes, at clofibrinsyre bl.a. er blevet påvist i grundvand, flodvand og drikkevand i omegnen af Berlin /2/ i koncentrationer op til 4 m g/L. Påvisningerne i grundvand er sket i områder, hvor spildevand renses ved infiltration på dertil indrettede "sewage farms" og fundene i drikkevand var især markante, hvor drikkevandsboringerne var placeret nær flodbredder, og hvor en betydelig recharge ved infiltration af flodvand gennem bredderne finder sted. Det konkluderes i artiklen, at lignende forureninger vil kunne findes alle steder, hvor drikkevandsforsyningen er baseret på tilsvarende principper.

6.2.5 Forekomst og niveauer af lægemidler i slam fra renseanlæg

Der er ikke fundet oplysninger i litteraturen om forekomst og koncentrationer af lægemidler og deres metabolitter i spildevandsslam.

Det vurderes, at lægemidler eller metabolitter med logK_ow > 3 i betydeligt omfang vil fordele sig til slamfasen i et typisk dansk renseanlæg. Af lægemidlerne på L25 har kønshormonerne logK_ow over 3, det gælder også for ibuprofen, enalapril, ketoconazol and xylometazolin. En række lægemidler har logK_ow mellem 2 og 3, hvor adsorption til slam også kan være betydningsfuld. Dette gælder furosemid, amlopidin, diazepam, citalopram, zopiclon og acetylsalicylsyre-metabolitten salicylsyre.