Bilag E Toksikologisk vurdering af fluorid i drikkevand

Har fluorid i drikkevand en betydning for caries hos børn ?

1 Generel beskrivelse

1.1 Identifikation

Fluor er et grundstof, hvis forbindelser findes udbredt i jordskorpen; i almindelighed dog kun i ringe mængde. Fluor udgør omkring 0,3 g/kg af jordskorpen og optræder som fluorider i en række forskellige mineraler, hvoraf flusspat (CaF₂), kryolit (Na₃AlF₆) og fluorapatit (Ca₅(PO₄)₃F) er de vigtigste. Fluor optræder ikke i fri tilstand i naturen på grund af dets store reaktionsevne. Natriumfluorid, NaF, og Kaliumfluorid, KF, er begge hvide krystallinske pulvere, som er moderat opløselige i vand. Calciumfluorid, CaF₂, er et hvidt krystallinsk pulver som er relativt uopløseligt i vand (ATSDR 2003, WHO 2002, 2004).

Den efterfølgende toksikologiske vurdering omfatter kun uorganiske fluorider, som kan frigøre fluoridionen, idet det er denne, der er toksikologisk aktiv. Ved vurderingen er vægten tillige lagt på undersøgelser efter oral indtag.

1.2 Produktion og anvendelse

Det vigtigste fluormineral til fremstilling af forskellige fluorforbindelser er flusspat, herefter følger fluorapatit og kryolit. Uorganiske fluorforbindelser anvendes industrielt til en lang række formål. Stålindustrien, den kemiske og den glaskeramiske industri anvender hovedparten.

I lande, der tillader tilsætning af fluorid til drikkevandet, anvendes natriumfluorid, hydrogensiliciumhexafluorid (H₂SiF₆) eller natriumhexafluorosilikat (Na₂SiF₆) (ATSDR 2003, WHO 2002, 2004).

2 Forekomst og human eksponering

2.1 Luft

Fluorider frigøres naturligt til omgivelserne fra forvitring og opløsning af mineraler, fra vulkanudbrud og marine aerosoler. Fluorider frigøres også ved kulforbrænding, og fra forskellige industrielle processer, som eksempelvis stålproduktion, aluminium-, kobber- og nikkelproduktion, produktion og brug af fosfatgødning og fremstilling af glas, keramik og mursten. Det naturlige baggrundsniveau i luft er af størrelsesordenen 0,1 µg/m³. I industriområder ligger niveauet omkring 2-3 µg/m³ (ATSDR 2003, WHO 2002).

2.2 Vand

Fluorid findes naturligt i grundvand og mængden varierer meget afhængig af de geologiske lags afgivelse af fluorid til nedsivende regnvand og grundvand. Rundt omkring i verden varierer indholdet i grundvand fra 0 op til 45 mg/l, men normalt overstiger det ikke 10 mg/l. Overfladevand indeholder fra 0,01 til 0,3 mg/l afhængig af geografisk placering og afstand fra emissionskilder. Havvand indeholder 1,2-1,5 mg/l (ATSDR 2003, WHO 2002, 2004).

I Danmark er medianværdien for fluorid i grundvandet generel lav og under den højst tilladelige værdi for drikkevand på 1,5 mg/l (Miljø- og Energiministeriet 2001). Høje medianværdier ses især i kalkområder.

Det er ikke tilladt at sætte fluorid til drikkevandet i Danmark. Der har været overvejelse om tilsætning i midten af halvfjerdserne, men det blev afvist. I beslutningen indgik forsyningsmæssige, sundhedsmæssige og miljømæssige overvejelser (Miljøstyrelsen 1977).

I Europa foretages fluoridering af drikkevand i 2004 kun i Irland, Spanien, Schweiz og Storbritannien (Whelton et al. 2004).

I USA startede man fluoridering af drikkevand i 1945, og i områder hvor drikkevandet fluorideres ligger koncentrationen generelt mellem 0,7 og 1,2 mg/l (WHO 2002).

2.3 Kost

Den danske Fødevaredatabank indeholder oplysninger om næringsstofindholdet i en lang række danske og udenlandske fødevarer. Imidlertid omfatter den ikke oplysninger om fluorid (Danmarks Fødevareforskning 2005).

Udenlandske databaser og undersøgelser over fluoridindhold i visse drikkevarer og fødevarer er ikke umiddelbart anvendelige til vurdering af kostens bidrag under danske forhold, da der er stor spredning mellem værdierne. De fleste fødevarer har dog et lavt indhold af fluorid, mindre end 0,5 mg/kg. Fluorid i fødevarer er formentlig delvis kompleksbundet bundet og frigives ikke i væsentlig grad. Fluorid i fiskeben opløses i lage og frigøres dog fuldt ud. En overvejende kilde til fluorid i kosten vil være det vand, der anvendes ved tilberedning af maden (USDA 2004, WHO 2002).

Modermælk har et meget lavt indhold af fluorid (5-10 µg/l), og koncentrationen synes ikke at påvirkes af, om kvinden indtager drikkevand med 1,0 eller 0, 2 mg fluorid/l. Komælk indeholder 30-60 µg/l (REPROTOX 2004, WHO 2002).

Visse fisk og skaldyr har et relativt højt indhold af fluorid, og enkelte plantearter er kendt for at akkumulere fluorid i op til adskillige hundrede mg/kg, eks. te (Camillea sinensis) og andre medlemmer af familien Camillia. Teblade kan indeholde op til 400 mg/kg og vil kunne give en te af middelstyrke et fluoridindhold på 1-2 mg/l (ATSDR 2003, Fomon & Ekstrand 1996, Miljøstyrelsen 1984, WHO 2004).

Til industriel fremstilling af drikkevarer bruges generelt vand fra den offentlige forsyning, og læskedrikkenes fluoridindhold afspejler derfor det geografiske område, hvor de er tappet (WHO 2002). Dette gælder også for Danmarks vedkommende. Ved analyse af 18 forskellige læskedrikke, mineralvand og juicer på det danske marked fandtes varierende, men generelt lave fluoridkoncentrationer bortset fra en enkelt med 1,8 mg fluorid/liter (Larsen et al. 1999).

I EU er maksimumsgrænsen for naturligt forekommende fluorid i naturligt mineralvand ved aftapning 5 mg/l. Naturligt mineralvand med en fluorkoncentration på over 1,5 mg/l skal endvidere mærkes med følgende angivelse: »Indeholder over 1,5 mg/l fluor – bør ikke regelmæssigt indtages af spædbørn og børn under 7 år«. Det faktiske fluorindhold skal anføres i forbindelse med den fysisk-kemiske sammensætning af de karakteristiske bestanddele (Fødevaredirektoratet 2003). Koncentrationen angives imidlertid ikke altid af producenterne, og hvis man drikker meget mineralvand fra visse europæiske kilder, kan det daglige totale indtag af fluorid blive betragteligt (Bottenberg 2004).

2.4 Dentalt brug

Dentalprodukter tilsat fluorid bidrager væsentligt til det totale daglige indtag, og reduktionen i caries i de industrialiserede lande anses i dag primært at skyldes brugen af fluortandpasta, der normalt indeholder 1000-1500 mg/kg fluor. Til helt små børn er indholdet ofte mindre, omkring 400 mg/kg. Børn under 6 år angives at synke fra 24-60 % af tandpastaen, og dette optages næsten fuldkomment fra mave-tarmkanalen (ATSDR 2003, Fomon & Ekstrand 1996). I EU er den maksimale koncentration af fluorid i mundplejemidler fastsat til 1500 mg/kg beregnet som fluor (Miljøministeriet 2005).

2.5 Estimeret total eksponering og andel fra drikkevand

Mennesker eksponeres for fluorider fra en række forskellige kilder, hvis eksakte indhold og biotilgængelighed enten ikke kendes eller er dårlig belyst. Estimering af det totale daglige indtag vil derfor være behæftet med en vis usikkerhed.

Tandplejeprodukter er i dag den væsentligste kilde til det totale daglige indtag af fluorid. Niveauet for den daglige eksponering afhænger tillige af drikkevandsforsyningens fluoridindhold og dermed også af geografisk placering. Inhalation bidrager kun i meget begrænset mængde til det totale indtag af fluorid (ATSDR 2003, WHO 2002).

I Danmark var den samlede mængde fluorid, der blev indtaget, estimeret til 1-10 mg/person/dag i 1984, heraf bidrog kosten med 0,5-1 mg/dag. Mængden var afhængig af drikkevandets fluoridindhold (Miljøstyrelsen 1984).

Indtagelse af drikkevand varierer afhængigt af alder, fysisk aktivitetsniveau og omgivelsestemperaturen. Børn har et højere indtag på vægtbasis. Miljøstyrelsen har i en årrække anvendt en gennemsnitværdi på 1 liter drikkevand/dag for børn og 2 liter for voksne som standardværdi ved fastsættelse af kvalitetskriterier for drikkevand (Miljøstyrelsen 1990). Denne værdi ligger i overkanten af de værdier, der foreslås i en række andre lande på basis af eksponeringsundersøgelser. I en nylig rapport foreslås, at de hidtil anvendte værdier for indtagelse af drikkevand revurderes, med udgangspunkt i følgende gennemsnitsværdier: Børn mellem 1 og 10 år: 0,8 liter/dag, børn mellem 11 og 19 år: 1 liter/dag og voksne: 1,4 liter/dag (Miljøstyrelsen 2004). Ved et gennemsnitlig indhold af fluorid i drikkevand i Danmark på 0,4 mg/l svarer disse gennemsnitsværdier til et fluoridbidrag fra drikkevand på henholdsvis 0,32, 0,4 og 0,56 mg pr. dag for de tre aldersgrupper.

Selv om der foreligger en række omfattende danske kostundersøgelser med indtagelsesvurderinger af forskellige levnedsmiddelgrupper, kan de ikke bruges til en estimering af fluoridbidrag fra kosten, da der ikke foreligger systematiske analyser af fluorid i danske fødevarer. Bidraget fra drikkevand kan derimod godt estimeres, idet undersøgelserne omfatter indtagelsesoplysninger for drikkevarer, herunder drikkevand. I kostundersøgelserne fra 2000/01 var det gennemsnitlige totale væskeindtag hos børn i aldersgruppen 4-14 år således 1235 ml/dag, heraf var 288 ml drikkevand (Fagt et al. 2004). Med et gennemsnitligt indhold af fluorid i drikkevand på 0,4 mg/l svarer kostundersøgelsernes drikkevandsindtag på 288 ml/dag for børn i aldersgruppen 4-14 år til et dagligt indtag på 0,12 mg fluorid.

Det er estimeret, at brystbørn indtager mellem 5 og 10 µg fluorid/dag, og de der får mælkeerstatning mellem 160 og 800 µg/dag (REPROTOX 2004).

Hos større børn, vil fluoridindtaget tilsvarende være markant højere hos dem, der hovedsagelig indtager væske i form af vand, juice, saftevand eller sodavand, i forhold til dem, der overvejende drikker mælk (komælk: 30-60 µg/liter) (Fomon & Ekstrand 1996, WHO 2002).

3 Toksikokinetik

3.1 Optagelse, fordeling og udskillelse

Hovedkilden til fluoridoptagelse er via mave-tarmkanalen. En mindre mængde kan optages fra luftbåret fluorid afhængig af partikelstørrelse og opløselighed af fluoridforbindelsen.

Letopløselige fluorider, som de der findes naturligt i eller er tilsat drikkevand, optages hurtigt og næsten komplet fra mave-tarmkanalen. Der er ikke fundet signifikant forskel på optagelsen af fluorid fra vand af forskellige hårdhedsgrader (20 contra 450 mg calciumcarbonat/l) (Maguire et al. 2004). Mindre opløselige salte og kompleksbundet fluorid optages kun langsomt og i mindre udstrækning. Samtidig fødeoptag forsinker optagelse og kan nedsætte biotilgængeligheden af fluorid. Viden om biotilgængeligheden af fluorid i kosten er imidlertid begrænset (ATSDR 2003, WHO 2002).

Optagelsen af fluorid sker ved passiv diffusion og foregår i både ventrikel og tarmkanal. Optagelsen af fluorid fra ventriklen, hvor det lave pH favoriserer dannelsen af det let diffuserbare hydrogenfluorid, HF, sker meget hurtigt. Da pKa for hydrogenfluorid er 3,4 vil fluorid findes som den ioniserede form F¯ i blod, spyt og vævsvæsker (WHO 2002). Fra plasma sker fordeling til organismen og plasmahalveringstiden angives til mellem 2 og 10 timer (ATSDR 2003, Melsen et al. 1996, WHO 2002).

Fluorid optages hurtigt i mineraliseret væv (tænder og knogler), hvor det inducerer en mineralisering af hydroxyapatit til det tungtopløselige fluorapatit. Cirka 99 % af al fluorid i menneskekroppen findes deponeret i mineraliseret væv. Hurtigvoksende væv under udvikling optager fluorid hurtigere end færdigdannet knoglevæv og tænder. Bindingen til knoglevævet er reversibel, og der frigives vedvarende fluorid fra knoglevævet under nedbrydning og remodellering. Niveauet af fluorid i knoglevæv er ikke homøostatisk reguleret, men synes direkte relateret til fluoridindtag. Det er endvidere afhængigt af alder, køn og knogledel- og type og menes at reflektere det enkelte individs langtidsudsættelse for fluorid (ATSDR 2003, WHO 2002).

Koncentrationen af fluorid i tandemalje aftager eksponentielt med afstanden fra overfladen og varierer med placering, tandoverfladeslid, systemisk eksponering og eksponering fra lokal brug af tandprodukter (WHO 2002).

På grund af fluorids selektive præference for mineraliseret væv, er det i disse væv både de gavnlige og skadelige effekter af fluorider manifesterer sig (ATSDR 2003, Cerklewski 1997).

Fluorid udskilles i spyt, og koncentrationen afspejler niveauet i blodet med en ratio 0,5-0,64 mellem spyt og plasmafluorid. Koncentrationen synes at være uafhængig af flow-rate. Dette fluorid bidrager ikke til den cariesprofylaktiske effekt i mundhulen (ATSDR 2003, WHO 2002).

Fluorid udskilles i sveden, men i beskedne mængder (WHO 2002).

Fluorid passerer placenta og overføres fra moder til fosteret. Navlestrengsblod er målt til at indeholde 60-75 % af fluoridindholdet i moderens blod (ATSDR 2003, REPROTOX 2004, WHO 2002).

Fluorid udskilles kun i små mængder i modermælk (5-10 µg/l), og synes kun marginalt påvirket af indtag af fluoridtilskud (REPROTOX 2004, WHO 2002). Der er dog fundet signifikant højere fluoridkoncentration i brystmælk hos kvinder fra områder med højt naturligt indhold af fluorid i drikkevandet (1-7 mg/l) i forhold til kvinder fra områder med lave niveauer (0,2 mg/l) (ATSDR 2003).

Under almindelige forhold vil 50-60 % af optaget fluorid hos voksne blive udskilt med urinen og det resterende deponeret i skelettet. Hos børn optages 80-90 % af tilført fluorid. Værdierne er dog afhængige af urinmængde og urin pH (ATSDR 2003, WHO 2002).

3.2 Toksikologisk mekanisme

Det er fluoridionen, der er toksikologisk aktiv. I in vitro undersøgelser har man fundet at fluorid påvirker forskellige enzymsystemer især metalloenzymer. Fluorid danner metal-fluorid-phosphatkomplekser, som påvirker aktiviteten af de enzymer, der er afhængige af metalioner som co-faktor. Fluorid er en generel hæmmer af cellernes energisyntese, dvs. de glykolytiske processer og oxidative phosphoryleringsenzymer, der er ansvarlige for dannelsen af ATP. De niveauer, der i in vitro undersøgelser har givet enzymhæmning, ligger 100-1000 gange højere, end de der normalt findes i organismen (ATSDR 2003). En række in vitro undersøgelser antyder, at fluorid hæmmer syntesen af DNA og proteiner, hæmmer celleproliferation og er cytotoksisk i tilstrækkelig høje doser (WHO 2002).

I den menneskelige organisme resulterer tilførsel af fluorid i udfældning af fluorapatit. Udfældningen kan resultere i hypocalcæmi. Ved stigende koncentrationer fluorid øges knoglemassen, men knoglernes styrke synes at aftage (ATSDR 2003).

3.3 Virkningsmekanisme – caries

Caries er en progressiv destruktiv tandsygdom forårsaget af cariogene bakterier. Bakterierne, som er til stede i biofilm, såkaldte plak (belægninger), koloniserer tandoverfladen og danner polysakkarider, som er med til at øge adhærensen af plakken til tandemaljen. Når plakken er dannet, omsætter bakterierne kulhydraterne til organiske syrer. Syrerne opløser calcium- og fosfatmineralerne, og der sker en demineralisering af tandemaljen (ATSDR 2003, Fejerskov & Clarkson 1996, WHO 2002).

Fluorid er et effektivt og veldokumenteret middel til at reducere dental caries. Det har længe været kendt, at populationer, der drak fluorideret vand, havde markant lavere prævalens af dental caries, end de der drak ikke fluorideret vand. Denne forskel er dog gradvist blevet mindre på grund af brug af fluortandpasta og større indtag af drikkevarer produceret i områder med højere fluoridindhold i drikkevandet (WHO 2002).

Før i tiden var det opfattelsen, at fluorid skulle inkorporeres i emaljens krystalgitter som fluorideret hydroxyapatit under tandens udvikling, for at forhindre cariesudviklingen. Herved blev gitteret anset for mere stabilt og mindre udsat for demineralisering fra syre. Det blev derfor anset som bedst at indtage fluorid.

I dag er der enighed om, at en stor del af fluorids cariostatiske effekt sker på de frembrudte tænder ved den vedvarende tilstedeværelse af fluorid i spyt og væsken omkring dentale plak. Fluorids cariesreducerende effekt skyldes dels udfældning af det mere tungtopløselige fluorapatit i emaljens hydroxyapatitlag, dels fluorids betydning for remineralisering af tidlige cariesangreb, som derved stoppes (ATSDR 2003, DHHS 2000, Fejerskov & Clarkson 1996, WHO 2002).

I et nyligt systematisk review af drikkevandsfluoridering er fundet, at dette reducerer prævalensen af dental caries med 15 % (McDonagh et al. 2000). I tidligere undersøgelser blev effekten af fluorid i drikkevand tillagt større betydning (op til 60 %) (DHHS 2004). Et fluoridindhold i drikkevand på 0,5-1,2 mg/l anses for effektivt til reduktion af dental caries. Mindstekoncentrationen for positiv effekt er af WHO angivet til 0,5 mg/l (WHO 2004). En stor effekt på tandsundheden er dog indførelse af fluortandpasta, som angives at være ansvarlig for op til 40-50 % af reduktionen i dental caries (Aoba & Fejerskov 2002).

4 Effekter på forsøgsdyr og in vitro/in vivo testsystemer

Dyreeksperimentelle undersøgelser anvendes til at forudsige mulige virkninger på mennesker og til at supplere humane data. Resultater fra disse kan imidlertid kun give tilnærmede svar, da der skal tages højde for en række faktorer som eks. forskelle i toksikokinetik og –dynamik. Dyreeksperimentelle undersøgelser benytter sig tillige af standardiserede forsøgsbetingelser, som ikke umiddelbart kan sammenlignes med de forhold, der gælder for en heterogen sammensat befolkning.

4.1 Akut og kortvarig eksponering

Akut fluoridforgiftning giver symptomer som øget spytsekretion og tåreflåd, opkastning og diarre samt åndedrætsbesvær. Alvorlige vævsskader er set i nyrer og mavetarmkanal (WHO 2002).

LD₅₀ oralt for natriumfluorid er fra 31-101 mg/kg hos rotter og fra 44,3-58 mg/kg hos mus (WHO 2002).

I undersøgelser, hvor rotter har fået >16 mg/l fluorid tilført oralt af 3-5 ugers varighed, er set effekter på skeletsystemet som hæmning af knoglemineraliseringen og knogledannelsen, nedsat knogleheling og reduktion i knoglemasse og kollagensyntese (WHO 2002).

4.2 Langvarig eksponering

Ved dosering i op til 6 mdr. er set ændring i knogleremodellering, nyredegeneration, mineralisering af myokardiet, nekrose eller degeneration af sædkanalerne i testiklerne hos mus, der fik fluorid i drikkevandet svarende til > 4,5 mg/kg legemsvægt/dag (WHO 2002).

Resultater fra undersøgelser af fluorids reproduktionsskadelige effekter har været modstridende. I en række undersøgelser af nyere dato er der imidlertid ikke fundet reproduktionsskadelige effekter af fluorid i drikkevandet til rotter og kaniner i doser, der ikke var toksiske for moderdyrene (WHO 2002).

4.3 Mutagenicitet og lignende endepunkter

Fluorid er undersøgt for genotoksicitet i en lang række in vitro og in vivo testsystemer. Fluorid er generelt ikke mutagent i prokaryote celler. Fluorid er klastogent i en række forskellige celletyper. Mekanismen bag dette er tillagt fluorids effekt på syntesen af proteiner involveret i DNA-syntese og DNA–reparation, snarere end en direkte interaktion mellem fluorid og DNA. I de fleste undersøgelser, hvor fluorid er blevet givet oralt til mus og rotter, er der ikke set nogen effekt på spermmorfologi eller frekvensen af kromosomaberrationer, mikrokerner, søsterkromatidudveksling eller DNA strand breaks. Cytogenetiske skader i knoglemarv er dog blevet påvist efter intraperitoneal injektion af fluorid (IARC 1987, WHO 2002).

4.4 Carcinogenicitet

Fluorid er undersøgt for carcinogenicitet i mus og rotter. I de tidlige undersøgelser i mus havde data ikke en kvalitet, der tillod en evaluering (IARC 1987). I nyere undersøgelser med rotter, der indtog drikkevand med op til 79 mg fluorid/l (som NaF) i 2 år, sås ingen effekt på forekomsten af tumorer i nogle af grupperne. En statistisk signifikant trend mod øget incidens af osteosarkomer hos hanrotter med stigende fluorideksponering var dog indenfor niveauet hos historiske kontroller. Fluorid indgivet via foderet i doser svarende til 11,3 mg/kg/dag gav ikke anledning til statistisk signifikante øgninger af osteosarkomer eller andre tumorer hos rotter i et 2-års carcinogenicitetsstudie (WHO 2002, 2004).

5 Effekter på mennesker

Hvorvidt fluorid er et essentielt stof for mennesker og dyr er ikke endelig afklaret. World Health Organization betragter imidlertid fluorid som et essentielt stof, da den gunstige virkning overfor dental caries betragtes som en fysiologisk væsentlig funktion (WHO 2002).

Erfaring med fluorids effekt på mennesker stammer primært fra undersøgelse af erhvervsmæssigt eksponerede personer beskæftiget med aluminiumssmeltning og fra drikkevandsundersøgelser.

Undersøgelserne af erhvervsmæssigt eksponerede grupper lider ofte under det faktum, at der i erhvervet har været udsættelse for en lang række andre kemiske stoffer end fluorid og fluorforbindelser. Det har derfor været vanskeligt at finde entydige sammenhænge mellem eksponering og effekter (ATSDR 2003, WHO 2002).

Langt de fleste epidemiologiske drikkevandsundersøgelser er designet til at vurdere om indtag af fluorideret drikkevand er associeret med uønskede helbredseffekter, særligt cancer og skeletpåvirkninger. De fleste er undersøgelser af befolkninger og har ikke oplysninger om individuelt indtag eller hvilke fluoridkilder, det drejer sig om (ATSDR 2003).

Efterfølgende beskrives hovedsagelig resultater opnået ved undersøgelser af fluorideksponering via drikkevand, fødevarer, dentalprodukter eller som medicinsk behandling.

5.1 Akut eksponering

Den akutte letale dosis fluorid for voksne mennesker angives til 32-64 mg fluorid/kg legemsvægt (WHO 2002), men højere værdier er også angivet, 100 mg/kg (Whitford 1996). Den dødelige dosis for børn angives til 15 mg fluorid/kg (WHO 2002). Mindste toksiske dosis for børn angives til 5 mg fluorid/kg legemsvægt (Whitford 1996). Ved indtagelse af akut store doser oralt dannes store mængder hydrogenfluorid, som er stærkt ætsende for slimhinderne. Symptomerne er opkastninger, mavesmerter og voldsom diarre. Senere i forløbet kan ses kramper, hjertearytmi, hjertestop og evt. død som følge af væske- og elektrolyttabet. Efterhånden som fluoridet transporteres til knoglevæv, udfældes det som fluorapatit, hvilket fremkalder en mere eller mindre udtalt hypocalcæmi, med paræstesier og kramper (Larsen & Richards 2000, WHO 2002).

5.2 Dental fluorose

Langtidsindtag af fluorid under emaljedannelsen kan resultere i en række kliniske forandringer i kvaliteten og udseendet af emaljen, som varierer fra fine små linier til markant uklarhed af emaljen, der slides hurtigt efter tandfrembrud. Jo mere fremskreden tilstanden er, jo dybere involveret er emaljen og graden af porøsitet stiger. Tilstanden benævnes dental fluorose. Den mest følsomme periode for de midterste (for) blivende tænder angives til mellem 15 og 24 mdr. for drenge og 21-30 mdr. for piger. Andre finder, at der ikke findes en specifik følsom periode. Når tanden først er færdigdannet og brudt frem, kan den ikke få dental fluorose. Prævalensen afhænger af den kumulative mængde fluorid optaget fra alle eksponeringskilder under den lange tid emaljedannelsen tager, og den er fundet at være direkte relateret til fluoridkoncentrationen i drikkevandet (ATSDR 2003, Fejerskov et al. 1996b, WHO 2002).

Jo senere en tand i tandsættet mineraliseres jo højere er prævalensen og graden af fluorose. Dette kan forklares ved stigende indtag af fluorideret drikkevand og brug af fluortandpasta med alderen. Drikkevandets fluoridindhold påvirker graden af fluorose i alle blivende tænder på nær fortænderne i undermunden, der mineraliserer meget tidligt, mens barnet stadig får modermælk eller komælk. I områder, hvor børn får modermælkserstatning lavet med drikkevand i stedet for mælk, er prævalensen og graden af fluorose større (Larsen et al. 1987, 1988).

Fejerskov et al. (1996a) har lavet et estimat over sammenhængen mellem fluoridindtag fra drikkevand og prævalensen af dental fluorose. Et fluoridindtag fra drikkevand svarende til 0,02 mg/kg er ifølge dette estimat forbundet med en fluoroseprævalens på 40-50 %. Øget indtag fra dentalprodukter vil øge prævalensen.

I en meta-analyse af 88 undersøgelser af dental fluorose er der fundet dosis-respons relation mellem niveauet af fluorid i drikkevand og dental fluorose. Ved en vandkoncentration på 1 mg/l var den estimerede prævalens af dental fluorose 48 %, heraf var 12,5 % et æstetisk problem (McDonagh et al. 2000). De fleste af undersøgelserne havde dog ikke taget højde for andre fluoridkilder som dentalprodukter, kosten og drikkevarer. Andre angiver, at drikkevandskoncentrationer under 1,5-2 mg/l ikke giver dental fluorose i tempererede områder (WHO 2004).

Det er blevet foreslået, at 60 % af den totale prævalens af fluorose kan tilskrives indtag fra andre kilder end drikkevand, der er optimalt fluorideret (Whelton et al. 2004).

Da der er en lineær sammenhæng mellem total fluoriddosis og emaljefluorose, kan det forudses, at for hver stigning i fluoriddosis på 0,01 mg/kg lgv., sker der en stigning i forekomsten af dental fluorose i en befolkning på 0,2 (dental fluorose community index, (Fci)) (Fejerskov et al. 1996a). Dette antyder, at der ikke findes en tærskelværdi under hvilken effekten af fluorid på tandemaljen ikke vil være manifest (Fejerskov et al. 1996a, Whelton et al. 2004). Selv et lavt fluoridindtag (omkring 0,02 mg/kg lgv.) vil resultere i en vis, om end lav, grad af fluorose i de tænder, der er under mineralisering i indtagelsesperioden (Larsen & Richards 2000).

Vurderingen af fluorideffekten på tænderne kan først vurderes i 12-14 års alderen, når de sidste blivende tænder er brudt frem, dog ikke visdomstænderne. Denne periode, hvor tanddannelsen er følsom for fluorideffekten, strækker sig over mange år, hvor der sker mange ændringer i kostvalg, ligesom der kan opstå forskelle ved flytning fra områder med lavt fluoridindhold i drikkevand til højt. Tillige er der stor forskel på hvor mange af de børn, der har drukket vand med forhøjede mængder fluorid, der udvikler symptomer, og af disse er der også forskel på graden af forandringer i angrebne tænder (ATSDR 2003). Årsagerne til dette kan være brug af tandprodukter med fluorid (ATSDR 2003), men kan også skyldes genetiske forskelle (Vieira et al. 2005). Endelig kan variationer også skyldes anvendelse af forskellige klassifikationssystemer til beskrivelse af dentalfluorosen (Browne et al. 2005).

Korrelationen mellem tandens indhold af fluorid og graden af dental fluorose er endvidere dårlig, dvs. tænder med samme fluoridindhold har varierende grader af dental fluorose (Aoba & Fejerskov 2002, Vieira et al. 2005). Af disse årsager er det forventelig at finde en væsentlig forskel i graden af fluorose blandt enkeltpersoner (Aoba & Fejerskov 2002).

En signifikant sammenhæng mellem dental fluorose og brug af fluoridtilskud er fundet i en enkelt metaanalyse (ATSDR 2003).

På verdensplan er der en stigende prævalens af dental fluorose. Da fluoridkoncentrationen i drikkevand er rimeligt stabil, er det sandsynligt at stigningen skyldes et øget indtag af fluoridprodukter hos børn under 6 år (Browne et al. 2005).

Under danske forhold, hvor fluoridindholdet i drikkevand er relativt lavt, er der kun rapporteret enkelte tilfælde (kosmetisk skæmmende) af dental fluorose (Larsen & Richards 2000).

5.3 Skeletfluorose

Skeletfluorose er en tilstand, som opstår efter lang tids eksponering for meget store mængder fluorid. Ved øget tilførsel af fluorid inkorporeres dette i knoglevævet. Der sker en forøgelse i knoglemassen, og i starten er dette som regel symptomløst. Senere i forløbet ses ledstivhed og ledsmerter, osteosklerose og ligamentforkalkning. I alvorlige tilfælde er tilstanden stærkt invaliderende med begrænset bevægelighed i leddene, skeletmisdannelser, muskelsvind og neurologiske symptomer. I alvorlige tilfælde kan indholdet af fluorid i knoglevævet være mellem 3500 og 5500 mg/kg knoglevæv eller i nogle tilfælde højere end 8400 mg/kg, sammenlignet med den normale referenceværdi på 500-1000 mg/kg hos folk, der drikker vand med 1 mg/l. Tilstanden forekommer endemisk i lande som Indien, Kina og mange afrikanske lande, hvor drikkevandsforsyningen har et højt fluoridindhold. Andre faktorer som ernæringstilstand og klimatiske forhold, der giver et stort vandindtag spiller formentlig også en stor rolle, ligesom graden og varigheden af eksponeringen. Det kan derfor være vanskeligt at foretage valide eksponerings-respons sammenhænge (ATSDR 2003, WHO 2002).

Tilstanden er set ved drikkevandsindhold på 3-6 mg fluorid/l. Alvorlige tilfælde ses almindeligvis først ved drikkevandskoncentrationer over 10 mg fluorid/l (WHO 2002, 2004). I de få tilfælde fra USA, hvor dosis er kendt, ligger de mellem 15 og 20 mg/dag i over 20 år (ATSDR 2003).

Skeletfluorose forekommer ikke under danske forhold, hvor indholdet af fluorid i drikkevandet generelt er lavt.

5.4 Hoftebrud

Adskillige befolkningsundersøgelser har foreslået en association mellem indtag af fluorideret drikkevand og hoftefraktur eller andre knoglefrakturer. Andre undersøgelser har ikke kunnet påvise dette. Mange af undersøgelserne af disse sammenhænge har haft mangelfulde eksponeringsoplysninger og beskrivelse af forsøgsbetingelserne, hvilket har gjort det vanskeligt at drage konklusioner (ATSDR 2003, McDonagh et al. 2000, WHO 2002).

5.5 Nyreskader

Fluoridniveauer på op til 8 mg/l påvirker ikke nyrefunktionen eller giver øget dødelighed på grund af nyresygdomme. Patienter med nyreinsufficiens har imidlertid nedsat clearance af fluorid og dermed højere plasmaniveauer, men ændringer i fluoridniveauet vil ikke forbedre tilstanden (ATSDR 2003, WHO 2002).

Behandling af osteoporotiske patienter med op til 60 mg NaF/dag i en 5 års periode har ikke givet anledning til effekter på nyrerne (WHO 2002).

5.6 Reproduktion

Der er ikke fundet eksempler på øget risiko for abort eller andre reproduktionsforstyrrelser, herunder Down syndrom, hos kvinder, der indtager fluorideret drikkevand (ATSDR 2003, IARC 1987, REPROTOX 2004, WHO 2002).

5.7 Intelligens

Tre undersøgelser af sammenhængen mellem børns intelligens og bopæl i områder med høj prævalens af dental fluorose i Kina har fundet, at børn med bopæl i områder med høj fluoroseprævalens har en signifikant lavere IQ end de med bopæl med lav fluoroseprævalens. Undersøgelserne gør dog ikke tilstrækkeligt rede for andre faktorer, der kunne have indflydelse på resultatet (ATSDR 2003, McDonagh et al. 2000, WHO 2002). I en nyere og mere omfattende undersøgelse bl.a. med inddragelse af iod-indtag findes den samme sammenhæng, som i tidligere undersøgelser fra Kina (Xiang et al. 2003). Undersøgelserne er blevet kritiseret for ikke at omfatte analyse af blyindholdet i blod, som kan påvirke IQ ved forhøjede værdier (Burgstahler 2003).

5.8 Genotoksisk effekt

Undersøgelse af søsterkromatidudvekslinger i de hvide blodlegemer hos personer, hvis drikkevand havde fra 0,11 til 5.03 mg fluorid/l, har ikke vist genotoksisk effekt. Andre rapporter har vist genotoksisk effekt i områder med endemisk fluorose, målt ved mikrokerner og søsterkromatidudveksling i hvide blodlegemer, men tolkningen af disse er vanskeliggjort af mangelfuld afrapportering af forsøgsbetingelser (ATSDR 2003, WHO 2002). Blandt osteoporosepatienter behandlet med natriumfluorid eller natriummonofluorfosfat (29 mg fluorid/dag) i 29 måneder sås ingen effekt på kromosomaberrationer eller mikrokerner i de hvide blodlegemer (WHO 2002).

5.9 Cancer

Sammenhængen mellem indtag af fluorideret drikkevand og cancermortalitet og morbiditet er blevet undersøgt i en lang række epidemiologiske undersøgelser. Der er foretaget sammenligning af cancermortalitet af såvel alle cancertyper som specifikke cancertyper mellem områder med højt indhold af uorganisk fluorid i drikkevand, naturligt eller tilsat, og områder med lavt indhold, såvel som sammenligning af områder før og efter drikkevandsfluoridering. Undersøgelserne har vist, at der ikke er synes at være en øget risiko for udvikling af cancer hos personer bosiddende i områder med et højt naturligt indhold af fluorid i drikkevandet, ligesom fluoridering af drikkevand ikke øger forekomsten. Enkelte undersøgelser har fundet en øget incidens af osteosarkomer. Disse undersøgelser er imidlertid baseret på meget få cases eller ikke relateret til varigheden af drikkevandsfluorideringen (IARC 1987, WHO 2002).

De epidemiologiske undersøgelser har været såkaldte geografisk-økologiske studier, hvor man typisk har sammenlignet større enheder som kommuner, stater eller provinser og ikke individer, og har sammenlignet morbiditets- og mortalitetsrater i ueksponerede og eksponerede områder. Sådanne undersøgelser tager ikke højde for, at folk flytter ind og ud af områderne eller for en række andre variable, som kan have indflydelse på helbredet (IARC 1987).

Case-control undersøgelser har ikke fundet en sammenhæng mellem indtag af fluorideret drikkevand og udvikling af knoglecancer (McDonagh et al. 2000, WHO 2002).

I nogle undersøgelser er koncentrationen af fluorid i drikkevand fundet omvendt proportional med cancerincidensen (Steiner 2002), hvilket har frembragt forslag om, at cancer er et resultat af ernæringsbrist med hensyn til fluorid (Steiner & Steiner 2004).

Det Internationale Agentur for Cancerforskning (IARC) har i deres klassificering af fluorid og natriumfluorid placeret dem i gruppe 3, som omfatter stoffer, der ikke kan indplaceres i andre grupper på grund af utilstrækkelige data (IARC 1987).

6 Reguleringer og anbefalinger

INSTANSER	BESKRIVELSE	VÆRDIER	REFERENCE
Nationale
Miljøstyrelsen	Optimale konc. i drikkevand til forebyggelse af caries	0,5-1,2 mg/l	Miljøstyrelsen 1984
Miljø- og Energiministeriet	Maksimalværdi i drikkevand	1,5 mg/l	Miljø- og Energi- Ministeriet 2001
Sundhedsstyrelsen	Overskridelse af værdi i drikkevand der kan give fluorose af tænderne (0-7 år)	1,5 mg/l	Sundhedsstyrelsen 1994
Miljøstyrelsen	Overskridelse af værdi i drikkevand der kan give fluorose af tænderne (0-7 år)	1,5 mg/l	Miljøstyrelsen 1984
Miljøstyrelsen	Kan forårsage tydelig dental fluorose af ringe sværhedsgrad. Ikke kosmetisk problem	Op til 2 mg/l	Miljøstyrelsen 1984
Miljøstyrelsen	Bevirker dental fluorosehyppig- hed på 100 %, enkelte kosmetisk uheldige	3,4 mg/l	Miljøstyrelsen 1984
Internationale
WHO	Optimale konc. i drikkevand til forebyggelse af caries	0,5-1,2 mg/l	WHO 2002
WHO	Maksimalværdi i drikkevand	1,5 mg/l	WHO 2004
EU	Anbefalet dagligt indtag	Ikke fastlagt	CEC 1993

7 Konklusion

Fluorid har både positive og negative effekter på helbredet.

Hvad angår tandsundhed er prævalensen af dental caries omvendt relateret til koncentrationen af fluorid i drikkevandet, mens der er en positiv dosis-respons sammenhæng mellem koncentrationen af fluorid i drikkevandet og prævalensen af dental fluorose. Blandt befolkninger hvis drikkevand og kost indeholder meget store mængder fluorid er skeletfluorose den mest markante helbredsmæssige effekt.

Der er ikke evidens for at indtag af drikkevand med en fluoridkoncentration mellem 0,5 og 1, 0 mg/l udgør et helbredsmæssig problem ud over en stigning i dental fluorose.

Indtag af store mængder fluorid over mange år (total indtag på 14 mg/dag) resulterer i skeletfluorose og knoglefrakturer.

Fluoridindholdet i drikkevand i Danmark er relativt lavt og er ikke sundhedsmæssigt problematisk. Enkelte tilfælde af dental fluorose vil dog kunne forekomme.

8 Referencer

ATSDR. Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Toxicological Profile for fluorine, hydrogen fluoride and fluorides. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service 2003.

Aoba T, Fejerskov O. Dental fluorosis: Chemistry and biology. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13(2):155-170.

Bottenberg P. Fluoride content of mineral waters on the Belgian market and a case report of fluorosis induced by mineral water use. Eur J Pediatr 2004;163:626-627.

Browne D, Whelton H, O’Mullane D. Fluoride metabolism and fluorosis. J Dentistry 2005;33:177-186.

Burgstahler AW. Influence of fluoride and lead on children’s IQ: U.S. tolerance standards in question. Fluoride 2003;36(2):79-81.

Cerklewski FL. Fluoride bioavailability – Nutritional and clinical aspects. Nutr Res 1997;17(5):907-929.

CEC. Commission of the European Communities. Reports of the Scientific Committee for Food: Nutrition and energy intakes for the European Community (Thirty-first series of Food – Science and Techniques). Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 1993.

Danmarks Fødevareforskning. Fødevaredatabanken 2005.

DHHS. U.S. Department of Health and Human Services. Oral Health in America: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services. U.S. Public Health Service. National Institute of Health. 2000.

Fagt S, Matthiessen J, Biltoft-Jensen A, Groth MV, Christensen T, Hinsch HJ, Hartkopp H, Trolle E, Lyhne N, Møller A. Udviklingen i danskernes kost 1985-2001 med focus på sukker og alkohol samt motivation og barrierer for sund livsstil. Danmarks Fødevare- og Veterinærforskning. 2004.

Fejerskov O, Baelum V, Richards A. Dose-response and dental fluorosis. I: Fejerskov O, Ekstrand J and Burt BA (Eds.). Fluoride in Dentistry. Munksgaard Textbook, Copenhagen, 1996a, pp.153-166.

Fejerskov O, Clarkson BH. Dynamics of caries lesion formation. I: Fejerskov O, Ekstrand J and Burt BA (Eds.). Fluoride in Dentistry. Munksgaard Textbook, Copenhagen, 1996, pp.187-206.

Fejerskov O, Richards A, DenBesten P. The effect of fluoride on tooth mineralization. I: Fejerskov O, Ekstrand J and Burt BA (Eds.). Fluoride in Dentistry. Munksgaard Textbook, Copenhagen, 1996b, pp.112-152.

Fomon SJ, Ekstrand J. Fluoride intake. I: Fejerskov O, Ekstrand J and Burt BA (Eds.). Fluoride in Dentistry. Munksgaard Textbook, Copenhagen, 1996, pp.40-52.

Fødevaredirektoratet. BEK nr. 1015 af 10/12/2003 om naturligt mineralvand, kildevand og emballeret drikkevand.

IARC. Overall evaluation of carcinogenicity: An updating of IARC monographs, volumes 1-42. Lyon, International Agency for Research on Cancer, 1987, pp 208-210 (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Supplement 7.

Larsen MJ, Kirkegaard E, Poulsen S. Patterns of dental fluorosis in a European country in relation to the fluoride concentration of drinking water. J Dent Res 1987;66(1):10-12.

Larsen MJ, Senderovitz F, Kirkegaard E, Poulsen S, Fejerskov O. Dental fluorosis in the primary and the permanent dentition in fluoridated areas with consumption of either powdered milk or natural cow’s milk. J Dent Res 1988;67(5):822-825.

Larsen MJ, Richards A. Fluorids farmakologi, toksikologi og virkninger. Tandlægebladet 2000;104(2):94-103.

Larsen MJ, Sørensen I, Nyvad B. Erosioner i emaljen forårsaget af læskedrikke, mineralvand og appelsinjuicer in vitro. Tandlægebladet 1999;103(6)272-277.

Maguire A, Moynihan PJ, Zohouri V. Bioavailability of fluoride in drinking water – a human experimental study. Report for the UK Department of Health. June 2004.

McDonagh M, Whiting P, Bradley M, Cooper J, Sutton A, Chestnutt I, Misso K, Wilson P, Treasure E, Kleijnen J. A systematic review of Public Water Fluoridation. NHS Centre for Reviews and Dissemination, University of York. September 2000. P1-243.

Melsen F, Eriksen EF, Mosekilde L. Clinical aspects of fluoride in bone. I: Fejerskov O, Ekstrand J and Burt BA (Eds.). Fluoride in Dentistry. Munksgaard Textbook, Copenhagen, 1996, pp.96-111.

Miljøministeriets Bekendtgørelse nr. 74 af 14/01/2005 om kosmetiske produkter (kosmetikbekendtgørelsen).

Miljø- og Energiministeriets Bekendtgørelse nr. 871 af 21/09/2001 om vandkvalitet og tilsyn med vandforsyningsanlæg (drikkevandsbekendtgørelsen).

Miljøstyrelsen. Fluoridation of drinking water. Nyt fra Miljøstyrelsen, Special Issue, February 1977. Miljøstyrelsen.

Miljøstyrelsen. Kvalitetskrav til visse stoffer i drikkevandet. Vejledning nr. 2/1984. Miljøstyrelsen.

Miljøstyrelsen. Risikovurdering af forurenede grunde. Miljøprojekt Nr. 123, 1990, Miljøstyrelsen.

Miljøstyrelsen. Principper for sundhedsmæssig vurdering af kemiske stoffer med henblik på fastsættelse af kvalitetskriterier for luft, jord og drikkevand. Miljøprojekt Nr. 974, 2004, Miljøstyrelsen.

REPROTOX. Fluorides. October 01, 2004. REPROTOX database. An Information System on Environmantal Hazards to Human Reproduction and Development. Reproductive Toxicology Center.

Steiner GG. Cancer incidence rates and environmental factors: An ecological study. J Environ Pathol Toxicol Oncol 2002;2(3):205-212.

Steiner DM, Steiner GG. Fluoride as an essential element in the prevention of disease. Med Hypoth 2004;62:710-717.

Sundhedsstyrelsen. Udtalelse vedr.: Fluoridindhold i vandforsyning til 3 ejendomme (j.nr. 413-0017-93) af 3 . juni 1994. Sundhedsstyrelsen.

US DA. U.S. Department of Agriculture. USDA National Fluoride Database of Selected Beverages and Foods. U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service. October 2004.

Vieira APGF, Hancock R, Eggertsson H, Everett ET, Grynpas MD. Tooth quality in dental fluorosis: Genetic and Environmental factors. Calcif Tissue Int 2005;76:17-25.

Whelton HP, Ketley CE, McSweeney F, O’Mullane DM. A review of fluorosis in the European Union: Prevalence, risk factors and aesthetic issues. Community Dent Oral Epidemiol 2004; 32 (Suppl. 1):9-18.

Whitford GM. Fluoride toxicology and health effects. I: Fejerskov O, Ekstrand J and Burt BA (Eds.). Fluoride in Dentistry. Munksgaard Textbook, Copenhagen, 1996, pp.167-184.

WHO. Fluoride in Drinking-water. Background document for development of WHO Guidelines for Drinking-water Quality. WHO 2004.

WHO. Fluorides. Environmental Health Criteria 227. World Health Organization. International Programme on Chemical Safety (IPCS). Geneva 2002.

Xiang Q, Liang Y, Chen L, Wang C, Chen B, Chen X, Zhou M. Effect of fluoride in drinking water on children’s intelligence. Fluoride 2003;36(2):84-94.