| Forside | | Indhold | | Forrige | | Næste |

Antimon - forbrug, spredning og risiko

5 Farlighed for mennesker

5.1 Indledning/metode/datagrundlag

Antimons farlighed over for mennesker er vurderet ud fra viden om optagelse, metabolisme og udskillelse, samt akut giftighed og langtidseffekter (CREAM; Carcinogene-, Reproduktionstoksiske-, Endokrine-, Allergiske- og Mutagene effekter). Akut giftighed og kroniske effekter er beskrevet på baggrund af observationer gjort på mennesker, der har arbejdet med antimon, samt resultater af dyreforsøg. Der er i det store hele set bort fra observationer gjort ved høje eksponeringer, f.eks. indånding af aerosoler (typisk i et arbejdsmiljø), men hvor det er skønnet, at observationerne bidrager til farlighedsvurderingen af antimon i en dagligdagseksponering, er disse medtaget. Vurderingen er foretaget på baggrund af oplysninger fundet i litteraturen.

Der er foretaget litteratursøgning ved hjælp af de gængse søgemaskiner på www, og der er foretaget søgning i relevante databaser indeholdende toksikologiske data (NTP, Toxnet, HSDB, CCRIS, IRIS, Genetox m.m.). Sammenfattende litteratur er ligeledes anvendt, f.eks. Berg & Skyberg 1998, som er en rapport om antimon fra Arbetslivsinstitutet i Arbete och hälsa vetenskaplig skriftserie samt "Toxicological profile for antimon" fra Agency for Toxic Substances and Disease Registry under U.S. Department of health and human services (ATSDR 1992).

På baggrund af forbrug og anvendelse af antimon i Danmark er der her valgt at se på farligheden af de identificerede antimonforbindelser antimontrioxid, antimontrisulfid og natriumantimonat. Sidstnævnte er der ikke fundet data på. Farligheden af antimonkaliumtartrat er undersøgt på grund af forbindelsens tidligere anvendelse som medicin. Data for denne forbindelse samt data for klorider af antimon er medtaget som supplement til data for trioxid og trisulfid.

5.2 Optagelse, metabolisme og udskillelse

Antimonforbindelser optages generelt i begrænset omfang ved indtagelse (ca. 15 %) og har en forholdsvis høj udskillelse, hvilket betyder, at antimonforbindelser har en ringe evne til at akkumuleres i kroppen (Léonard og Gerber 1996).

Optagelse af trivalent antimon (Sb(III)) i mennesker via mave-tarmkanalen er estimeret ud fra dyreforsøg og skønnes at være mindre end 10 % (ATSDR 1992).

Dyreforsøg har vist, at antimon sandsynligvis optages via mave-tarmkanalen, ved hudkontakt, samt via luftvejene. Forsøg med kaniner tyder på, at antimon optages ved hudkontakt, mens optagelse via luftvejene sker som en meget langsom proces. Dyreforsøg har ligeledes vist, at den væsentligste akkumulation af antimon sker i lever, skjoldbruskkirtlen, skelet og pels ved inhalation af antimon, og i lunger, lever, skjoldbruskkirtlen, nyrer, milt og skelet, når antimon doseres oralt (ATSDR 1992). Ved oral eller parental dosering (via moderkage) blev de højeste koncentrationer af antimon fundet i skjoldbruskkirtlen, nyrerne og binyrerne (HSDB 2003). Ved intravenøs dosering koncentreres Sb(III) i de røde blodlegemer og i leveren, mens pentavalent antimon (Sb(V)) hovedsagligt findes i blodplasmaet. Endvidere optages antimon i skjoldbruskkirtlen, binyrerne og milten. Optagelsen kan være afhængig af, hvilken valensform antimon findes i. Sammenlignende inhalationsstudier for Sb(III) og Sb(V) er foretaget med hamstere, og de viste, at antimon blev hurtigst optaget i leveren som trivalent antimon, mens optagelse i skelet og hår var højest for pentavalent antimon (ATSDR 1992; HSDB 2003). Sb(V) reduceres til Sb(III) i leveren hos mennesker og mus (HSBD 2003).

Kun meget lave koncentrationsniveauer af antimon er fundet i mennesker, der ikke har været direkte eksponeret til antimon. Forhøjede koncentrationer er fundet i især hår og hud (ATSDR 1992).

Udskillelsen af antimon sker med urin og fækalier, der kan ende i miljøet via spildevand og slam. Optagelse af antimon i mave-tarmkanalen er påvist kun at være delvis, og udskillelse af antimon med fækalier regnes derfor at være væsentlig. Forsøg har vist, at uafhængig af optagelsesvejen udskilles trivalent antimon primært med fækalier, mens pentavalent antimon primært udskilles via urinen. Udskillelsen af antimon sker i to faser. Dyreforsøg har vist, at 90 % af Sb(III) blev udskilt inden for de første 24 timer efter inhalation, mens den efterfølgende halveringstid var 16 dage. (ATSDR 1992). Undersøgelse af udskillelsen hos mennesker viste, at 50 % af pentavalent antimon givet intravenøst eller intramuskulært blev udskilt efter 6 timer, mens trivalent antimon, som primært udskilles med fækalier, blev udskilt væsentligt langsommere med urin. Kun 25 % af trivalent antimon blev udskilt efter 24 timer.

Antimon kan medføre skader på både cellulært niveau og organniveau, hvor især hjerte, lunger, lever og nyrer er udsat. Virkningsmekanismerne er dog ikke helt klarlagt.

Antimon kan reagere med sulfo- og fosfatgrupper (kovalent binding) samt danne forbindelser med flere endogene ligander (f.eks. glutathion og proteiner) (ATSDR 1992; Berg & Skyberg 1998). Antimon ser ud til at medføre celleskader på hjerteceller via lipoid peroxidation og interaktion med thiolforbindelser (Léonard & Gerber 1996).

Trivalent antimon er påvist at være en potentiel "inducer" af hæm-oxygenase, et enzym, som katalyserer nedbrydning af hæm, blodets farvestof, i både lever og nyre. Induktionen er dosis-afhængig og ikke en direkte aktivering af enzymet. Ved induktion af hæm-oxygenase blev der observeret fald i mikrosomalt hæm og cytochrome p450 (HSDB 2003). Hæmoxygenase er typisk er opreguleret ved oksidativt stress og antages at spille en rolle i forbindelse med resistens over for oksidativt stress.

Antimons virkningsmekanisme ved ødelæggelse af DNA er ikke fastlagt, men ved sammenlignende forsøg med arsen tyder det på, at enzymer involveret i reparation af DNA inhiberes (SchaumlÓoffel og Gebel 1998).

En eventuel afgiftningsproces er ikke kortlagt. Det er dog vist, at det ikke sker via methylering som for flere andre metaller (Gebel 1997).

5.3 Akut og subakut giftighed

Akut giftighed over for mennesker er ikke bestemt, men effekter fra antimon på arbejdere i antimonindustrien er beskrevet i litteraturen. Eksponering for antimon i industrien sker ofte ved høje koncentrationer i en længerevarende periode. Eksponeringsvejen, f.eks. inhalation af aerosoler, er ofte ikke repræsentativ for eksponeringen fra de daglige omgivelser. Samtidig kan arbejdere i industrien have været udsat for forhøjede koncentrationer af andre sundhedsskadelige stoffer.

5.3.1 Effekter ved indtagelse

I dyreforsøg er akut giftighed undersøgt ved bestemmelse af LD₅₀ værdier (Dosis, der er dødelig for 50 % i en gruppe af forsøgsdyr) og fastlæggelse af NOAEL/LOAEL-værdier (no-observed-adverse-effect-level/lowest-observed-adverse-effect-level).

Dødeligheden ved akut oral eksponering givet som LD₅₀ er sammenlignet for forskellige antimonforbindelser og vist i Tabel 5- sammen med to studier, hvor doseringen er fortaget intraperitonalt (i maveregionen) og et enkelt perkutant (under huden).

Tabel 5-1 Akut giftighed af antimonforbindelser

Andre forsøg med en enkelt oral dosering af metallisk antimon og antimontrioxid til rotter gav ikke anledning til dødelige effekter, og NOAEL blev bestemt til hhv. 7 og 16,7 g/kg/dag. For systemiske effekter på mavetarmsystemet samt lever blev NOAEL bestemt til 376 mg/kg/dag for antimontrioxid. Diarré blev observeret ved en enkelt dosering af antimontrioxid til rotter (LOAEL 16,7 g/kg/dag) (ATSDR 1992).

I Tabel 5-2 er der vist en oversigt over identificerede NOAEL og LOAEL værdier ved akut eksponering.

Tabel 5-2 NOAEL/LOAEL værdier ved indtagelse af antimonforbindelser - akut

1) Systemiske effekter

Indtagelse af antimon som antimonkaliumtartrat med drikkevand i en koncentration på 5 mg/l viste samme grad af fedtdegenerering i leveren hos dyr (mus), der fik antimon, og hos kontroldyr, der ikke fik antimon (Berg & Skyberg 1998).

Andre forsøg med mus og rotter viste ringe optagelse af antimonkaliumtartrat ved oral dosering, mens der ved intraperitonal dosering blev observeret en øget dødelighed, reduceret kropsvægt, samt læsioner på lever og nyrer (Berg & Skyberg 1998). Dosering af Sb(V) salte intraperitonalt til rotter (0,3 g/kg kropsvægt) viste forstyrrelse af urinudskillelsen samt nekrose af urinrør ved højere doseringer (2 g/kg kropsvægt) (Berg & Skyberg 1998).

Afsmitning af antimon fra emaljen (bestående af 2,88 % antimontrioxid) i en spand, hvor der blev opbevaret limonade natten over, førte til, at de personer, der drak limonaden, den efterfølgende dag blev syge. 56 personer ud af 70 blev indlagt på hospital med stærke mavesmerter, kolik, kvalme og opkast, som for de fleste aftog efter tre timer. Det blev skønnet, at antimon fandtes i en koncentration på 0,013 %, svarende til en indtagelse på 36 mg antimon (HSDB 2003).

Organisk bundet antimon (tartrat) er den mest giftige form af antimon, mens metallisk antimon er giftigere end Sb(III) og Sb(V) forbindelserne. Generelt er Sb(III) mere toksisk end Sb(V). Antimontrisulfid er for rotter blevet vist at være ca. 3,5 gange mere akut toksisk end antimontrioxid og 4 gange mere akut toksisk end antimonpentaoxid (HSDB 2003).

Indtagelse af antimonforbindelser kan resultere i maveforstyrrelser og opkast (Léonard og Gerber 1996).

5.3.2 Effekter ved indånding

Indånding (inhalation) af uorganiske antimonforbindelser medfører ikke umiddelbar irritation af lungevævet. Lungebetændelse er observeret hos rotter og kaniner efter eksponering for antimontrioxid (Berg & Skyberg 1998). Forsøg med kaniner udsat for antimontrisulfid syv timer om dagen i fem dage viste betændelse i luftvejene, degenerering af lever- og nyrevæv samt ændret EKG. LOAEL blev bestemt til 20 mg/m³ (ATSDR 1992). Ved eksponering af kaniner for 27,8 mg/m³ trisulfid i fem dage blev der ligeledes observeret degenerering af lever- og nyrevæv (HSDB 2003). Effektniveauer for inhalation af antimonforbindelser er vist i Tabel 5-3.

Tabel 5-3 Effektniveauer for inhalation af antimonforbindelser

5.3.3 Effekter ved hudkontakt

Kontakt med høje koncentrationer af antimonsalte kan give udslæt på huden (Léonard og Gerber 1996).

Dermatologiske undersøgelser af intakt og ikke-intakt hud på rotter viste ingen reaktion af antimontrioxid (Berg & Skyberg 1998). Død blev observeret hos en ud af seks testede kaniner ved en enkelt eksponering for antimontrioxid i en koncentration på 6,7 g/kg. Dødsårsagen er ikke angivet (ATSDR 1992). Under samme betingelser blev der yderligere observeret tilfælde af ødem. Ved enkelt eksponering for antimontrisulfid og pentasulfid i øjnene på kaniner opstod der øjenirritation ved 100 mg. NOAEL blev bestemt for antimontrioxid ved enkelt eksponering af kaninhud og kaninøjne til hhv. 20,9 g og 209 mg (ATSDR 1992).

Tabel 5-4 Effektniveauer for kontakt med antimonforbindelser

5.3.4 Effekter på slimhinder

Antimon kan irritere slimhinder i øjne, næse og mund. Irritation af hals og øvre luftrør kan forekomme ved akut eksponering for halogenforbindelser af antimon og ved kronisk eksponering for oxidforbindelserne (HSDB 2003).

5.4 Effekter ved gentagen eksponering og langtidseffekter

5.4.1 Kræft

Efter eksponering og inhalation af antimonforbindelser er der observeret udvikling af lungesvulster hos mennesker, der har arbejdet med antimon. Der var dog tale om samtidig eksponering for andre metaller, herunder arsen, som er kendt for at være kræftfremkaldende (Léonard og Gerber 1996). Der er ikke tilstrækkelige data for konklusioner vedrørende carcinogenitet af antimonforbindelser i mennesker.

IARC konkluderer derimod, at der er tilstækkeligt bevis for carcinogenitet af antimontrioxid og begrænset bevis for carcinogenitet af antimontrisulfid i forsøgsdyr (IARC 1989). Senere inhalationsstudier med antimontrioxid i rotter viste ikke forskel i tumorfrekvens mellem eksponerede og kontrolgruppen. Forskellen i resultater kan muligvis skyldes, at der i forsøgene bag IARC-vurderingen har været tale om en overbelastning af lungerne, hvilket kan medføre udvikling af lungetumorer (Berg & Skyberg 1998).

Antimontrioxid og antimontrisulfid blev testet for carcinogenitet over for rotter ved inhalationsstudier. Disse forsøg viste en øgning i antallet af lungesvulster hos hunrotter, men ikke hos hanrotter (45 mg/m³ (tidsvægtet gennemsnit) 7 timer/dag, 5 dage/ugen i et år) (HSDB 2003).

5.4.2 Skader på forplantning og foster

Hos kvindelige arbejdere i antimonindustrien er der i følge en ældre undersøgelse (1967) observeret øget hyppighed af spontan abort, for tidlig fødsel og gynækologiske problemer. Forhøjede koncentrationer af antimon blev fundet i moderkage, fostervand, blod fra navlestrengen samt i brystmælk. Børn født af kvinder i antimonindustrien havde lavere vækst end børn født af kvinder med andre beskæftigelser. Kvinderne var i arbejdsmiljøet udsat for metallisk støv indeholdende antimontrioxid og antimonpentasulfid (HSDB 2003). Andre har dog stillet spørgsmålstegn ved kvaliteten af 1967-undersøgelsen (Berg & Skyberg 1998).

Antimonkaliumtartrat blev anvendt i forsøg på grund af dens høje opløselighed i vand som repræsentant for antimonoxid der anvendes som flammehæmmer i tekstiler. Antimonkaliumtartrat i en enkelt oral dosering til drægtige mus (dag 11 i drægtighedsperioden) på 100 mg/kg kropsvægt var dødelig på moderdyret, mens der ikke blev observeret knogleanomalier på afkommet ved oral dosering på 30 mg/kg kropsvægt (Platzek & Pauli 1998).

Hunrotter blev udsat for 250 mg/m³ antimontrioxid ved inhalation i 4 timer om dagen i op til 2 måneder forud for befrugtning samt indtil 3-5 dage før fødslen. Der blev ikke set effekter på kuldstørrelse, fødselsvægt eller vægt af afkom ved afvænning (HSDB 2003). Gravide rotter blev udsat for 0,027-0,27 mg/m³ antimontrioxid 24 timer om dagen i 21 dage. Ingen effekt blev observeret på moderdyret, men der blev observeret en øget dødelighed af fostrene samt en reduktion i vækst af fostre ved henholdsvis højeste og mellemste dosis (HSDB 2003).

5.4.3 Organskader og endokrine skader

Indtagelse:
Ved dosering af antimonkaliumtartrat med drikkevand i en koncentration på 500 mg/l i en periode på 90 dage blev der observeret skrumpelever samt reduceret antal røde blodlegemer og blodpladetal for hanrotter i den høje dosisgruppe. For hunrotter blev der bl.a. observeret et dosis-afhængigt fald i serum glukose startende ved 5 ppm.. Effekt på skjoldbruskkirtel, lever og hypofyse samt øget lever glutathion transferase aktivitet blev observeret hos begge køn. En NOAEL-værdi på 0,5 ppm svarende til en indtagelse af antimon på 0,06 mg/kg kropsvægt/dag blev fastsat (Poon et al. 1998).

Effekt af oral dosering af antimontrioxid til rotter viste en langt mindre giftighed end giftigheden af antimonkaliumtartrat. NOAEL/LOAEL blev bestemt for effekter på blod, tarmsystemet samt leveren (ATSDR 1992), se tabel 5-5.

Tabel 5-5 NOAEL/LOAEL værdier ved indtagelse af antimonforbindelser - Sub akut

Indånding:
Arbejdsmiljømæssig eksponering for 8,87 mg/m³ antimontrioxid eller pentaoxid støv har medført pneumokoniose (støvlunge) hos udsatte arbejdere i industrien. Luftvejsirritationen medførte kronisk hoste, besværet vejrtrækning og betændelse i de øvre luftveje (ATSDR 1992).

Inhalation af antimontrisulfid gennem 6 uger medførte udvidelse af hjertet og tegn på degenerering samt ændringer i EKG hos både rotter og kaniner. Sekundært til hjertefejlen blev der observeret forøget blodtilførsel og blødninger i lungerne (HSDB 2003). Effekt af antimontrioxid ved eksponering via luften er observeret på lunger hos rotter og kaniner under forskellige betingelser (ATSDR 1992; HSDB 2003). Se Tabel 5-6.

Tabel 5-6 Effektniveauer for inhalation af antimonforbindelser - Sub akut

5.4.4 Allergi og overfølsomhed

Der er ikke fundet data vedrørende allergi eller overfølsomhed over for antimonforbindelser.

5.4.5 Mutagenicitet, skader på arveanlæg

Skader på arveanlæg forårsaget af antimonforbindelser er generelt dårligt belyst. Nedenstående tabel 5-7 viser en oversigt over in vitro test til undersøgelse af mutagenicitet foretaget på forskellige uorganiske forbindelser af antimon. Tabellen viser blandt andet, at der er fundet både negative og positive resultater i test med bakterielle stammer.

Tabel 5-7 Resultater af in vitro test udført på antimonforbindelser

Antimontrioxid er fundet negativ i Ames test (Salmonella typhimurium) og i test med Escherichia coli, mens DNA-ødelæggende aktivitet af antimontrioxid er fundet i recombinant assay (Bacillus subtilis). Kloriderne af Sb(III) og Sb(V) viser samme tendens, men er kun fundet positive i rec assay under betingelser, hvor følsomheden af testen er øget. I SCE (Søsterkromatid udveksling) test viser forbindelser af Sb(III) et positivt resultat, mens forbindelser af Sb(V) giver et negativt udfald (Kuroda et al. 1991). I in vitro test med lymfocyter er der påvist en mutagen effekt af antimontrioxid på celler isoleret fra mennesker, men ikke på celler fra mus (Elliot et al. 1998).

Test udført på levende dyr er ligeledes foretaget. I in vivo test med knoglemarvceller i mus blev der fundet kromosomale afvigelser ved dosering af antimontriklorid og antimontrioxid (Gurnani et al. 1992-A; Gurnani et al. 1992-B). Dette er ikke bekræftet i senere test udført på antimontrioxid (Elliott et al. 1998). Ingen effekt blev observeret ved akut eksponering med antimontrioxid (Gurnani et al. 1992-A; Gurnani et al. 1992-B). In vivo test udført på rotte gav et negativt resultat for antimontrioxid ved reparation af lever-DNA, og der konkluderes, at antimontrioxid ikke er genotoksisk in vivo, og at stoffet ikke udgør en genotoksisk risiko for mennesker(Elliott et al. 1998).

5.5 Eksisterende sundhedsklassificering og -regulering

Klassificeringer:
Antimonforbindelser med undtagelse af antimontetraoxid (Sb₂O₄), antimonpentoxid (Sb₂O₅), antimontrisulfid (Sb₂S₃), antimonpentasulfid (Sb₂S₅) samt forbindelser med særskilt klassificering er opført på Listen over farlige stoffer med klassifikationen: sundhedsskadelig med risikosætningen R20/22 (Farlig ved indånding og ved indtagelse).

Antimontrioxid er klassificeret som kræftfremkaldende (kategori Carc3) med R-sætningen R40 (Mulighed for varig skade på helbred). Stoffet er under miljøfareklassificering og risikovurdering i EU med Sverige som rapporteur-land.

Klorider af antimon (triklorid og pentaklorid) er klassificerede som ætsende, C med R-sætningen R34 (Ætsningsfare) i koncentrationer over eller lig med 10 % og som lokalirriterende med R-sætningerne R 36/37/38 (Irriterer øjnene, åndedrætsorganerne og huden) i koncentrationer fra 5 % til 10 %.

Antimontrifluorid er klassificeret som giftig, T med R-sætningerne R 23/24/25 (Giftig ved indånding, ved hudkontakt og ved indtagelse).

Grænseværdier:
Grænseværdi for indhold af antimon i luft er 0,5 mg/m³ gældende for arbejdsmiljø (Arbejdstilsynet 2002). I følge Luftvejledningen (Miljøstyrelsen 2001) er B-værdien for antimonforbindelser (målt som antimon) i luften i omgivelserne fastsat til 0,001 mg/m³.

Kvalitetskravet for drikkevand er i Danmark (og EU) 2 µg antimon/l ved afgangen fra vandværket (dvs. i realiteten en grænseværdi for grundvand) og 5 µg antimon/l ved forbrugerens taphane (Miljø- og Energiministeriet 2001), og der er samme krav til naturligt mineralvand på flaske (Kommissionen 2003).

I USA er der for grundvand og drikkevand opstillet et mål for maksimalt indhold af antimon. Dette er fastsat til 6 ppb (parts per billion).

I Sverige er der ikke opstillet direkte grænseværdier for antimon i grundvand, men koncentrationer af antimon mindre end 10 µg/l anses for mindre alvorlige, mens koncentrationer højere end 100 µg/l anses for meget alvorlige (Sternbeck et al. 2002).

US Food and Drug Administration har sat grænsen for maksimalt indhold af antimon i madvarer til 2 ppm (Léonard & Gerber 1996). For vand på flaske er det maksimale indhold 6 ppb svarende til grænseværdien for grundvand og drikkevand (US FDA 2003).

WHO har fastsat en værdi for den samlede acceptable daglige indtagelse af antimon (ADI-værdi) på 0,86 μg/kg legemsvægt per dag (FZANZ 2003).

| Forside | | Indhold | | Forrige | | Næste | | Top |

Version 1.0 Januar 2004, © Miljøstyrelsen.