Bekæmpelsesmiddelforskning fra Miljøstyrelsen, 95 – Virkningsmekanismer for neurotoksisk effekt af mangan og kombinationseffekt af mangan og chlorpyrifos og maneb

Virkningsmekanismer for neurotoksisk effekt af mangan og kombinationseffekt af mangan og chlorpyrifos og maneb

7 Konklusion

7.1 Virkningsmekanismer, arbejdshypoteser og interaktioner
7.2 Rotten som model

7.1 Virkningsmekanismer, arbejdshypoteser og interaktioner

Chlorpyrifos reducerede aktiviteten af cholinesteraser konsistent i både corpus striatum og resthjernen. Herudover blev der ikke identificeret entydige virkningsmekanismer for mangan, chlorpyrifos eller maneb i corpus striatum eller resthjerne ved sammenligning af resultaterne opnået i dose-range undersøgelserne med enkeltstofferne og i kombinationsundersøgelsens dosering med enkeltstofferne. Derfor kunne de gennemførte undersøgelser med rotten som model og anvendelsen af morfologiske, immunhistokemiske og neurokemiske effektparametre ikke bekræfte den oprindelige arbejdshypotese om interaktion mellem mangan og pesticider i relation til udvikling af parkinsonisme. Forklaringen herpå er delvist, at det ikke har været teknisk muligt at presse doseringen højt nok op til at inducere reelle neurotoksiske effekter af mangan, der svarer til de effekter, der ses ved inhalation af mangan. Herudover kan det ikke afvises, at andre doseringsregimer og aflivningstidspunkter måske ville have været mere velegnede.

Der blev dog påvist en række neurotoksiske effekter af doseringerne. Den striatale dopaminkoncentration blev valgt som en åbenbar parameter for effekt af mangandosering. I dose-range undersøgelsen med mangansalte kunne en mindre reduktion påvises, men ved gentagelsen i kombinationsundersøgelsen kunne denne ændring ikke genfindes. Generelt ses lignende inkonsistens i de effekter af mangandosering, som er beskrevet i litteraturen. I dose-range undersøgelserne af chlorpyrifos og maneb blev der fundet effekter, som også er blevet påvist i undersøgelser publiceret af andre. Der blev dokumenteret en relativ god dosis afhængig ophobning af mangan i hjernen efter dosering med manganklorid og maneb doseret alene og i kombination. Der påvistes en interaktion med hensyn til mangankoncentrationen i hjernen, idet resultaterne var i overensstemmelse med en svag additiv effekt af manganklorid og maneb. Tilsyneladende var der en begrænsning af muligheden for ophobning af mangan i corpus striatum, idet dose-range undersøgelsen viste, at mangankoncentrationen efter 12 ugers dosering ikke var forskellig fra 8 ugers dosering. Det kunne ikke afgøres om nogle af de udvalgte parametre ændredes tidsafhængigt. Dette gjalt især GFAP, TUNEL og caspase-3 aktivitet, og det kunne ikke udelukkes, at homeostatiske mekanismer kunne have reetablere normale forhold for signalstoffer efter 12 ugers dosering.

Sammenfattende kan det konkluderes, at det under de anvendte undersø-gelsesbetingelser ikke var muligt at dokumentere konsistente effekter på neurokemiske eller histopatologiske markører for tidlig neurodegeneration. Der var tilsyneladende kun tale om interaktioner ved den manganophobning i hjernen, der skete efter samtidig dosering med manganklorid og maneb og ved den reduktion i 5-HT koncentrationen, som skete ved samtidig dosering med chlorpyrifos og maneb.

7.2 Rotten som model

Det var ikke muligt at dosere rotterne med mere end 2,5 mg mangan/kg legemsvægt/dag i 12 uger. De tre dose-range undersøgelser var velegnede til fastsættelse af doseringsregimen i kombinationsundersøgelsen.

I den periode, hvori projektet blev gennemført, har der været en ”eksplosion” i antallet af publikationer, som på forskellig vis har forsøgt at udforske sundhedsrisiko ved eksponering for pesticider, herunder manganholdige. Projektes undersøgelser viste i lighed hermed, at rotten var i stand til at udtrykke mange af de karakteristika, som ses ved Parkinsons sygdom, såvel neurokemiske som histologiske. Undersøgelserne viste, at dosis, doseringshyppighed og doseringsvarighed udover specieringen af mangansalt var af afgørende betydning for den fordeling af mangan, der fandt sted i hjernen hos rotten. Det faktum, at det ikke var muligt at påvise et konsistent mønster af effekter som følge af dosering med mangan, chlorpyrifos eller maneb er ikke ensbetydende med, at andre doseringsregimer og aflivningstidspunkter ikke ville kunne have gjort dette i rotten. Derfor anses rotten stadig som den praktisk bedst egnede model, og den model man har størst erfaring med og mest referencedata fra.