8 Semi- og ikke-parametrisk dosis-respons-modellering

Statistisk analyse og biologisk tolkning af toksicitetsdata

8.1 Alternative dosis-responsmodeller
8.2 Afsluttende bemærkninger

Et alternativ til de parametriske modeller for binomialfordelte og kontinuerte data, som vi har set på i de tidligere afsnit, er ikke-parametriske eller semi-parametriske dosis-responsmodeller, hvor dosis-responskurven beskrives vha. en blanding af en parametrisk dosis-responsfunktion og en fuldstændig uspecificeret ikke-parametrisk funktion.

8.1 Alternative dosis-responsmodeller

Den således fremkomne model kaldes model-robust, fordi den er robust over for afvigelser fra den parametriske model (Nottingham & Birch, 2000). Modellen kan skrives som:

(8.1)

hvor x_i og y_i henholdsvis betegner dosering og den tilhørende respons. Den parametriske og den ikke-parametriske komponent betegnes henholdsvis f_IP og f_P, mens ? betegner blandingsparametren der bestemmer i hvor høj grad den ikke-parametriske komponent skal bruges til at beskrive responsen. Man kan endda helt udelade den parametriske del (?=1) og dermed så få en rent ikke-parametrisk dosis-responsmodel. Den ikke-parametriske komponent kan estimeres vha. lokal lineær regression, hvor der for hver dosering lokalt tilpasses en vægtet lineær eller kvadratisk regression model (Nottingham & Birch, 2000). Da regressionen er lokal benyttes et begrænset interval af doseringer (et vindue) af en vis båndbredde i estimationen; for et givet datasæt fastsættes båndbredden ofte automatisk vha. krydsvalidering (for en lang række båndbredder undersøges det, hvordan det resulterende modelfit prædikterer i en dosering (i datasættet), som ikke indgik i estimationen af modellens parametre).

Alternativt kan estimation for binomialfordelte data baseres på den med lokal regression beslægtede lokal (quasi) likelihood-metode (Loader, 1999; Park & Park, 2006). Vægtene aftager med voksende afstand fra den betragtede dosering til de øvrige doseringer i datasættet, således at doseringer tæt på den betragtede dosering får mest indflydelse på tilpasningen af regressionsmodellen. De præcise vægte udregnes vha. en vægtfunktion eller kerne, som f.eks kan være eksponentielt aftagende fra 1 (for afstand 0) til 0 for en stor afstand (Cleveland, 1979; Loader, 1999; Nottingham & Birch, 2000). For begge typer modeller kan EC-værdier bestemmes vha. invers regression, dvs. ved at tilbagetransformere den responsværdi der svarer til det ønskede EC-niveau (Nottingham & Birch, 1996). En tredje ikke-parametrisk metode (for binomialfordelte data) er direkte at estimere ECx som en funktion af x ved at kombinere lokal lineær regression med en efterfølgende estimation af en sandsynlighedstæthed (Dette et al, 2004).

Betragt følgende datasæt med 6 doseringer fra en akut test (efter 24 timer) på Acartia tonsa (fra Ole Kusk):

dosis antal total

0,000 0 19

1,000 4 20

1,500 13 20

2,250 18 21

3,375 20 21

5,060 22 22

Estimater for EC10 og EC50 baseret på den tredje ikke-parametriske metode (Dette et al, 2004) med tilhørende konfidensintervaller er vist i nedenstående tekstabeltabel (en båndbredde på 0,5 er benyttet). Der er tale om bootstrap-intervaller, dvs. intervaller baseret på fordelingen af estimaterne fra estimerede modeller, hvor de permuterede residualer fra den oprindeligt estimerede model er brugt som restled. Til sammenligning er også de tilsvarende estimater baseret på en to-parameter logistisk regressionsmodel (med logaritmeret dosis) vist, hvor konfidensintervallerne er udregnet på sædvanlig vis.

	Ikke-parametrisk metode	Logistisk regression
EC10	0,50 [0,01; 0,99]	0,79 [0,65; 0,93]
EC50	1,44 [0,82; 2,05]	1,34 [1,25; 1,44]

Af tabellen ses det, at estimater ikke er voldsomt forskellige fra dem der er bestemt ved den parametriske model, men konfidensintervaller for den ikke-parametriske model er til gengæld noget bredere end for den parametriske model.

8.2 Afsluttende bemærkninger

Selvom ikke-parametriske metoder er attraktive i den forstand, at de ikke bygger på en eksplicit matematisk model for dosis-reponsrelationen, så er erfaringerne med disse metoder begrænset. Spørgsmål vedr. disse modellers effektivitet, monotonicitet og asymptotiske egenskaber relativt til gængse parametriske modeller er uafklaret.