Bekæmpelsesmiddelforskning fra Miljøstyrelsen, 95 – Virkningsmekanismer for neurotoksisk effekt af mangan og kombinationseffekt af mangan og chlorpyrifos og maneb

Virkningsmekanismer for neurotoksisk effekt af mangan og kombinationseffekt af mangan og chlorpyrifos og maneb

8 Perspektivering

8.1 Forskningsfaglige aspekter og perspektiver
8.2 Administrative aspekter og perspektiver

8.1 Forskningsfaglige aspekter og perspektiver

Der er et potentielt sundhedsmæssigt problem med samspilseffekter mellem mangan og pesticider og som rapporten belyser ved at opsummere den viden, der i de senere år er samlet om pesticider, mangan og Parkinsons sygdom er der behov for at undersøge dette yderligere. Et afgørende perspektiv for sådanne videre studier må baseres på andre måder for mangandosering, eventuelt andre laboratoriedyr end rotten. Ideelt skulle mangan antagelig doseres ved inhalation. Dette er teknisk meget krævende og forbundet med for alvorlige dyreetiske problemer. Et alternativ er at anvende andre laboratoriedyr end rotten, her er specielt minigrise relevante, selv om aben ville være endnu bedre egnede. Indledningsvis ville det dog være vigtigt at supplere projektets undersøgelser med andre doseringsvarigheder til afsløring af, om projektets manglende konsistente effekter skyldtes normaliseringer eller kompensationer af inducerede effekter.

Mangan ophobningen i hjernen kunne tænkes at forårsage hjerneskader, når hjernen ældes via den veldokumenterede mekanisme: ROS induktion. Undersøgelse af dette vigtige perspektiv ville kræve enten længerevarende dosering eller undersøgelse af hjernens funktion ved en højere alder.

Manganholdige pesticider, specielt maneb, kan stadig udgøre et sundhedsmæssigt problem, specielt hvis eksponeringen er tilstrækkelig stor. Der findes dog ingen undersøgelser, der specifikt analyserer eksponeringens størrelse hos mennesker. Den neurotoksiske effekt af maneb er vanskelig at påvise ved klassiske guideline undersøgelser, hvilket aktualiserer nye metoder.

Nuværende procedurer og praktis for godkendelse af nye pesticider og til revurdering af eksisterende pesticider på markedet baseres primært på guideline undersøgelser i rotter. Disse guidelines er ikke specielt designede til at kunne påvise neurodegeneration. Der er derfor behov for yderligere specialundersøgelser i rotter for at kunne vurdere denne arts anvendelsesmuligheder og begrænsninger til påvisning af tidlige neurodegenerative tilstande.

Effekter af mangansalte, chlorpyrifos og maneb og kombinationer heraf vil kunne studeres på mekanistisk plan ved anvendelse af in vitro undersøgelser i egnede cellelinier. En relevant cellelinie i forhold til kemikaliers effekt på udvikling af Parkinsons sygdom er Cath.a cellelinien, idet denne er specielt velegnet til at undersøge effekter på det dopaminerge system. Herudover har in vitro metoder den store fordel, at der hurtigt og prisbilligt kan undersøges mange stoffer og kombinationer heraf.

Herudover vil QSAR være et stærk supplerende redskab til kvalificeret udvælgelse af de pesticider, som ville være relevante at teste.

Ud fra den eksisterende viden var der valgt relevante parametre til at beskrive virkningsmekanismerne for udvikling af parkinsonisme. Disse parametre blev også udtrykt i rotten. For visse af parametrenes vedkommende kunne man forestille sig, at en korterevarende dosering og aflivning af dyrene efter f.eks. 4 uger, tydeligere kunne have vist ændringer, som også beskrevet i udvalgte pesticidundersøgelser i litteraturen. Dette kunne dreje sig om astrocytaktivering med GFAP ændringer og apoptose både undersøgt morfologisk og ved caspase-3 aktivering.

Muligheden for at anvende andre, tidlige markører for neurodegeneration eksisterer, men rationalet for deres udvælgelse er ikke så velfunderet, som det var for projektets parametre.

Et vigtigt perspektiv for forståelse af interaktionsmulighederne mellem mangan og maneb er det faktum, at maneb med sit indhold af mangan bidrager til en øgning af mangankoncentrationen regionalt. De manganforbindelser, som hjernen indeholder som følge af manganklorid og maneb doseringen, påkalder sig et behov for flere undersøgelser for bedre at kunne forstå doseringens eventuelle sammenhænge med udvikling af Parkinsons sygdom og mangans binding og speciering regionalt. Der er derfor behov for supplerende analytisk forskningsarbejde med henblik på at karakterisere, hvilke speciering mangan har i de undersøgte hjernedele.

8.2 Administrative aspekter og perspektiver

Det er vigtigt at holde sig for øje, at den manglende påvisning af effekter på det dopaminerge system i nærværende undersøgelser ikke er ensbetydende med, at menneskers eksponering for mangan og pesticider ikke udgør et reelt sundhedsmæssigt problem, som skal vurderes nøje i fremtiden. Essentielle elementer hertil er stedse at være up-to-date med ny relevant litteratur og at støtte forskningen på området, så manglende viden kan blive tilvejebragt. Det er også vigtigt at forbedre data for fremtidig godkendelse af nye pesticider og revurdering af på markedet værende pesticider. Hertil er der behov for at intensivere arbejdet med at forbedre internationale guidelines. Dette bør ske ved udvikling og validering af specielle dyremodeller og cellekulturer, som er egnede til påvisning af kemiske stoffers potentiale for at inducere neurodegenerative tilstande efter længerevarende, lavdosis eksponering.