| Forside | | Indhold | | Forrige | | Næste |

Litteraturudredning vedrørende human medicin i miljøet

9. Samlet vurdering

9.1 Sundhedsvurdering

Datagrundlaget i forbindelse med denne udredning er ikke tilstrækkeligt til at konkludere på den sundhedsmæssige betydning for mennesker forbundet med udledning af lægemidler til miljøet og slet ikke, når der kun fokuseres på følgerne af terapeutisk brug. Det gælder hverken eksponeringens omfang eller mulige effekter på mennesker.

9.2 Økotoksikologisk vurdering

Der er flere midler fra gruppe C blandt de 25 mest anvendte lægemidler (her i blandt furosemid og bendroflumethiazid), og en vurdering disse vil dække en betydelig del af det samlede forbrug i denne gruppe. Der er imidlertid ikke data tilgængelige for en sådan vurdering. Det kan derfor ikke afvises, at der i denne gruppe kan være kandidater til miljøproblemer.

Kønshormoner (G)

Der er beskrevet effekter (feminisering af fisk) på dyrelivet i floder, som modtager renset spildevand, hvor effekten er henført til miljøfremmede stoffer (bl.a. nonylphenol). Kønshormoner som udskilles ved brug af lægemidler kan forårsage samme effekt, men der vil dog være en naturlig frigivelse af kvindeligt kønshormon, som er et væsentlig større bidrag til den samlede koncentration af kønshormon.

Infektionssygdomme (J)

Den primære miljømæssige konsekvens af humant brug af antibiotika synes at være resistens hos bakterier både som følge af det konstante selektionspres forårsaget af forekomsten af antibiotika og som følge af overførslen af plasmid båren resistens /35/. De udledte omdannelsesprodukter kan tilsyneladende ikke nå at blive nedbrudt i rensningsanlæg uden at medføre den omtalte resistens, som er forekommet hyppigere i løbet af det sidste årti /36/.

Forbruget af kunstig fremstillet antibiotika er også i stigning (især i veterinær medicin) og kunstige antibiotika er svært nedbrydelig ligesom visse kendte naturligt forekommende antibiotika. I Sverige er forbruget af fluorokinoloner steget fra 1,8 ton til 4,1 ton på seks år /37/. Netop fluorokinoloner er for nyligt fundet som primære årsag til genotoxicitet i hospitalsspildevand /38/.

Cancermidler m.m. (L)

Cytostatika anvendes med henblik på at begrænse eller forhindre cellers vækst, og disse stoffer har derfor et betydeligt potentiale for mutagene, teratogene og carcinogene effekter. Det skønnes på det foreliggende materiale ikke sandsynligt, at der forekommer effekter fra disse stoffers anvendelse i den primære sundhedssektor, da ingen forekommer på L25, men der mangler dog information om disse stoffers nedbrydning eller mangel på samme.

Imidlertid anvendes kræftmidler især i sygehussektoren, som ikke er med i lægemiddelstatistikken. Der er i Schweiz undersøgt hospitalsspildevand, og her er der fundet genotoksisk aktivitet i 13% af jævnt fordelte prøver. I 4% af prøverne var der samtidig genotoksisk og cytotoksisk aktivitet /39/. Genotoksiske stoffer forekommer kun i begrænset omfang i spildevand når dette udelukkende stammer fra husholdninger /40/.

Det kan ikke udelukkes, at udledninger fra sygehuse kan bidrage med betydende miljøkoncentrationer af en række lægemidler indenfor særlige grupper. Dette forstærkes af at sygehuse må betragtes som punktkilder.

Centralnervesystem m.m. (N)

Indenfor denne gruppe findes et antal lægemidler som anvendes i betragteligt omfang - der er seks stoffer på L25 - og når de smertestillende midler undtages, så er midlerne ofte virksomme i meget lave doser.

Et stof som acetylsalicylsyre kvalificeres også som potentielt miljøproblematisk grundet dets store anvendelse og relative toksicitet, men er et relativt bionedbrydeligt lægemiddel og omdannes til inaktive stoffer i mennesket og i rensningsanlæg.

De meget omtalte lykkepiller indgår også i denne gruppe, og citalopram er behandlet som eksempel her.

Der er ikke fundet nogle målinger af citalopram koncentrationer i miljøet og der er heller ikke økotoksikologiske toksicitetsdata tilgængelige på stoffet /41/. Den maksimale koncentration i udløb forventes at være 0,49 m g/L. Der findes data for et beslægtet aktiv stof, fluoxetin, som anvendes i flere andre lykkepiller (bl. a. Fontex®) /34/. Hvis aktivstoffet i citalopram er af samme toksicitet som fluoxetin, ville EC₅₀ overfor en grønalge være 0,031 ppm og risikokvotienten ville blive større end 1 (TMK/PNEC = 15,8).

Det har ikke været muligt at fastslå hvor meget citalopram som absorberes i tarmen, men ca. 12 % af indgivet citalopram udskilles uændret gennem nyrerne /11/. Det er uvist i hvor stort omfang aktivstoffet omdannes i rensningsanlæg.

De beroligende stoffer diazepam og nitrazepam bruges i et par hundrede kilo om året, og har samme kemiske grundstruktur (begge er benzodiazepiner), men det har ikke været muligt indenfor projektets rammer at finde økotoksikologiske testdata på dem.

Åndedrætsorganer (R)

Der er ikke fremkommet oplysninger om økotoksikologiske effektniveauer eller koncentrationer af de to astmamidler på L25, men det kan ikke afvises, at der kan være kandidater til potentielle miljøproblemer i denne gruppe.

9.2.2 Vurdering af aktiv stoffer

Ved vurderingen af aktivstoffet i lægemidler er anvendt "predicted environmental concentration"/"predicted no-effect concentrations" (PEC/PNEC)   principper som anvendes ved vurdering af kemikalier. Det er valgt ikke direkte at anvende EUs retningslinier da de stadig ligger i et udkast fra 1994 /7/. På flere punkter er proceduren fælles. Som applikationsfaktor til beregning af PNEC er brugt værdien 1000. Dette er også applikationsfaktoren i en Fase 2 vurdering af lægemidler efter EU retningslinier som dog også foreskriver yderligere applikationsfaktorer for reducerede datasæt der ikke er anvendt.

Estimering af eksponering er baseret på beregnede koncentrationer af den teoretiske middel koncentration (TMK) i udløb fra renseanlæg, som beskrevet i afsnit 7.1. Denne koncentration er ca. 5 gange højere end hvis beregningen fulgte EU retningslinier. Ved beregning af Målt/PNEC anvendes der som målte værdier den højeste rapporterede koncentration i udløb fra renseanlæg, med mindre andet er nævnt. Der gøres opmærksom på, at ingen af de målte koncentrationer stammer fra Danmark, og at regionale forskelle i forbrug kan påvirke udledningsmønsteret.

Når ratioen mellem koncentrationen i miljøet (TMK eller Målt) og den forventede økologisk "sikre" koncentration (PNEC) er større end 1 (en) kan der være risiko for miljøet, mens der ikke skønnes at være risiko når ratioen er mindre end 1. Der er dog tale her om screening af stoffer der kun findes sporadiske oplysninger på, og derfor bør der lægges et interval omkring skilleværdien som f.eks. fra 0,1 til 10, som et område hvor lægemidlerne ikke er "frikendt" eller "dømt".

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre regnes for let nedbrydeligt, men er i flodvand og vandløb i Tyskland fundet i koncentrationer op til 0,34 mg/L. Det er dog også ca. 1000x lavere end den konservativt beregnede "worst case" koncentration på 0,40 mg/L. I udløb fra renseanlæg er der målt op til 1,5 mg/L.

Tabel 9.1
Beregning af potentialet for miljøeffekt for acetylsalicylsyre.
Estimation of the potential for effects in the environment of acetylsalicylic acid.

Acetylsalicylsyre er som nævnt let nedbrydeligt og da det også har en relativ lav risikokvotient forventes der ingen betydende effekter i vandmiljøet af acetylsalicylsyre.

Ibuprofen

Ibuprofen er fundet i flodvand og vandløb i koncentrationer op til 0,53 mg/L. Målte koncentrationer i udløb fra rensningsanlæg var op til 3,35 mg/L, som er ca. 10x lavere end den beregnede "worst case" koncentration på 45 mg/L.

Tabel 9.2
Beregning af potentialet for miljøeffekt for ibuprofen
Estimation of the potential for effects in the environment of ibuprofen

Ibuprofen virker smertestillende og er et middel mod betændelsestilstande. Der sker en næsten fuldstændig optagelse i kroppen efter indtagelse, og stofferne udskilles bl. a. ved kobling til glucuronsyre i urin. Metabolitterne har ingen antiinflammatorisk effekt /45/. Ibuprofen har iboende nedbrydelighed og fjernes (med slam eller ved biologisk nedbrydning) ca. 90% i rensningsanlæg /3/. Alligevel giver både TMK og den målte koncentration i spildevandsudledning anledning til en ratio tæt på 1. Med baggrund i den indsamlede information og de valgte forudsætninger kan det derfor ikke afvises, at der kan forekomme effekter af ibuprofen i miljøet.

Paracetamol

Der er ikke identificeret data fra målinger af paracetamol i miljøet. Den beregnede max. koncentration af paracetamol i udløb fra renseanlæg var 0,380 mg/L. Ved beregning med forskellige test giver det følgende værdier for miljørisiko (Tabel 9.3).

Tabel 9.3
Beregning af potentialet for miljøeffekt for paracetamol.
Estimation of the potential for effects in the environment of paracetamol.

For paracetamol overskrides ratioen 1. Stoffet er let nedbrydeligt efter akklimatisering, men ikke uden. Med baggrund i den indsamlede information og de valgte forudsætninger kan det ikke afvises, at der kan forekomme effekter af paracetamol i miljøet.

Furosemid

Koncentrationen af furosemid er beregnet til max. 4,9 mg/L. Der er imidlertid ikke identificeret økotoksikologiske testdata på stoffet. Dog har furosemid vist sig ikke at være mutagent /30/.

Bendroflumethiazid

Bendroflumethiazid er beregnet til 0,22 mg/L som "worst case" (TMK). Der er imidlertid ikke identificeret økotoksikologiske testdata på stoffet og der kan ikke gennemføres en evaluering af dette lægemiddel.

Østrogener

De er tre midler på listen over de 25 mest anvendte lægemidler som er fra gruppen G03 Kønshormoner, og alle indeholder østrogener eller stoffer som omdannes til disse. Fra en "ydre miljø" synsvinkel er disse midler interessante, idet der kan være risiko for østrogen-lignende effekter i miljøet. Bortset fra østradiol (G03CA03) er der tale om svangerskabsforebyggende præparater, som anvendes i en kombinationspille med progesteron og gestagener. Pillerne indeholder typisk mellem 20 og 50 mg østrogener og minimum >3 gange så meget gestoden/desogestrel. Østrogener konjugeres og omdannes til glucuronider og -sulfater og udskilles gennem urin og fæces. Det anslås, at mellem 10 og 45% af østrogenerne når frem til receptoren, mens den resterende del ikke optages, bindes til proteiner i blodet (plasmaglobuliner) eller konjugeres og udskilles /45/.

Den maksimalt udledte koncentration af østrogener (sum af enkelt og kombinationsmidler) er beregnet til 0,019 mg/L. Der er endnu ret få målinger af østrogener i miljøet. Der er målt 0,2 nmol (53,7 ng/L) i indløb til renseanlæg i Tel Aviv (Shore et al 1993, cit. i /1/), og der anslås her en udløbskoncentration som er 10x lavere (5,37 ng/L). I floder er der til sammenligning målt 2-15 ng/L af ethinylestradiol, som også anvendes i p-piller (Aherne & Briggs 1989, cit. i /1/).

Tabel 9.4
Beregning af potentialet for miljøeffekt for østrogener.
Estimation of the potential for effects in the environment of estrogens.

Som det ses er det ret afgørende for vurderingen om der vælges at anvende den (usædvanlige) lucerne-test eller standard testen. For stoffer med så specifik virkning som østrogen er det vanskeligt udelukkende at basere sin vurdering af effekter på standard testen, og det må konstateres, at der kan være effekter af østrogener i miljøet. Det skal understreges, at den naturlige udskillelse af kønshormoner i urin sandsynligvis er 5-10 gange højere end den som skyldes p-piller.

9.3 Jordmiljøet

Der er ikke indenfor projektets rammer identificeret data for sorption eller toksicitet af lægemidler i jord som kan anvendes til en vurdering af muligheden for effekter i jordmiljøet. Der kan ved udbringning af slam fra rensningsanlæg ske en spredning og eventuelt en ophobning af de ikke-nedbrydelige stoffer. Lægemidler har ofte oktanol-vand koefficienter som indikerer binding til slam og blandt de undersøgte lægemidler har især ibuprofen og kønshormonerne høje oktanol-vand koefficienter. Mange lægemidler har imidlertid delvis ionisk karakter og kan derfor bindes til slam selvom de har lave oktanol-vand koefficienter. Det vil typisk kræve særlige testdata for sorption før en vurdering for jordmiljøet kan gennemføres.