Bekæmpelsesmiddelforskning fra Miljøstyrelsen, 88 – Hormonforstyrrende effekter af kombinationer af pesticider

Hormonforstyrrende effekter af kombinationer af pesticider

5 Perspektivering

Den additive virkning af hormonforstyrrende pesticider med samme virkning demonstreret her og i andre undersøgelser understreger begrænsningerne i den traditionelle risikovurdering af kemikalier, hvor hvert enkelt kemikalie vurderes for sig og hvor der ikke tages højde for kombinationseffekter. En risikovurdering som ikke tager højde for mulige kombinationseffekter, vil kunne tænkes at underestimere den sundhedsmæssige risiko for mennesker. Indenfor dioxin- og PCB-området tager man i dag ved risikovurdering højde for, at vi typisk er eksponerede samtidigt for flere stoffer med dioxinlignende effekt. For hvert enkelt dioxinlignende stof, der er til stede i fødevaren eller f.eks. i modermælken, beregnes en toksisk equivalentfaktor (TEQ), hvor stoffets potens er beregnet relativt til den mest potente dioxin 2,3,7,8-TCDD, og det er den samlede TEQ for alle stoffer i fødevaren, der ligger til grund for den efterfølgende risikovurdering. Dette princip virker fornuftigt set i lyset af resultater, der indikerer at de dioxinlignende stoffer også virker additivt ved test i in vitro systemer.

Det vil være vanskeligt at beregne TEQ'er for hormonforstyrrende stoffer, da man ikke indenfor dette område har nogle oplagte høj-potente referencekemikalier, som de andre stoffers potens kan beregnes relativt til. Der skal også tages højde for, at mennesker sandsynligvis også er eksponerede for kemikalier, der modvirker effekten af de hormonforstyrrende stoffer. F.eks. findes i kosten flere indholdsstoffer med antiøstrogen virkning, der kan tænkes at modvirke effekten af de østrogene stoffer. Derimod er der, så vidt vi ved, ingen væsentlig dokumentation for, at vi er eksponerede til kemikalier, der direkte modvirker de antiandrogene kemikaliers effekt. Det kan derfor være problematisk at finde en farbar vej til at finde principper for vurdering af potentielle kombinationseffekter af hormonforstyrrende stoffer, men behovet er der.

Resultaterne fra denne rapport viser, at de in vitro testsystemer, der allerede findes, er meget anvendelige til undersøgelse af kombinationseffekter af hormonforstyrrende stoffer. Det er også muligt at anvende dyreforsøg til formålet, når blot man har nogle end-points, der kan måles med en rimelig grad af nøjagtighed, og for hvilke den biologiske variation ikke er for høj. Dette gælder specielt for reproduktionsorganvægte i de kortere varende dyreforsøg, men i noget mindre grad for hormonniveauer. Mht. genekspressionsanalyserne sås i Hershbergertesten en fin dosis-reponsafhængighed, mens der i uterustesten ikke sås denne dosis-afhængighed. Dette skyldes sandsynligvis, at effekterne på de undersøgte gener i uterus-testen var så markante, at maksimal effekt blev opnået allerede ved de laveste doser, hvilket indikerer at denne analyse er følsom og sandsynligvis vil give et pænt dosis-respons forløb ved lavere pesticiddoser end dem, der er testet i dette studie. Derfor kan det i visse undersøgelser, men ikke i andre, være nødvendigt at undersøge kombinationseffekter på organniveau ved visse dosisniveauer og kombinationseffekter på genniveau ved andre dosisniveauer. Generelt kan dog siges, at undersøgelsen af kombinationseffekter på forskellige niveauer af molekylær kompleksitet umiddelbart tydede på, at der ikke var hverken antagonistiske eller synergistiske effekter mellem pesticiderne. Det skal dog også siges, at der for mange gener pt. mangler viden om deres regulering og funktion, og at det på nuværende tidspunkt er vanskeligt at anvende genekspressionsparametre i risikovurderingen.

Den nuværende godkendelsesprocedure for pesticider indeholder ikke specifikke tests for hormonforstyrrende egenskaber. Der er krav om testning for reproduktionstoksiske egenskaber af aktivstoffet i form af en teratogenicitetsundersøgelse i to arter (rotter og kaniner) samt en flergenerationstest over mindst to generationer i rotter. At disse test ikke er tilstrækkelige til at afsløre hormonforstyrrende effekter ses f.eks. af, at prochloraz ved sidste godkendelse i 1998 ikke blev fundet reproduktionstoksisk, ligesom der ikke nævnes noget om eventuelle hormonforstyrrende egenskaber. Der er således behov for, at de nuværende guidelines for testning af pesticider udbygges til også at omfatte undersøgelser af stoffernes hormonforstyrrende potentiale. Ved at inkludere relevante følsomme endpoints i flergenerationstesten kunne der opnås oplysninger om hormonforstyrrende egenskaber efter in utero eksponering. Desuden bør pesticiderne testes for hormonforstyrrende egneskaber in vitro og evt. andre kortidstest. Guidelines for korttidstest og langtidstest for hormonforstyrrende effekter er under udvikling internationalt (se f.eks. O'Conor et al., 2002 og Owens et al., 2002).

Det er for nylig vist at en større andel af de pesticider, som anvendes i dag, har hormonforstyrrende egenskaber in vitro, idet 16 ud af 23 pesticder, udvalgt på baggrund af anvendelseshyppighed, virkede østrogene, antiøstrogene, antiandrogene eller som aromatasehæmmere. Seks af pesticiderne var enddog virksomme via mere end én mekanisme (Andersen et al., 2002). Selvom potensen af disse pesticider var lav sammenlignet med de naturlige hormoner og mere potente miljøkemikalier, vil udsættelsen for mange pesticider samt andre kemikalier med samme virkningsmekansime samtidtigt øge den humane sundhedsrisiko, når den additive effekt tages i betragtning.

Andre undersøgelser tyder på, at gartneriansatte har en større risiko for at føde sønner med kryptorkisme (Weidner et al., 1998), og det er for nylig publiceret, at der muligvis kan være en sammenhæng mellem pesticideksponering og forringet sædkvalitet (Swan et al. 2003). Med hensyn til sammenhæng mellem pesticideksponering af gartnere og fekunditet, som er den tid der går fra et par planlægger en graviditet til den rent faktisk opnåes, er der divergerende resultater, idet man i ét studie har fundet en sammenhæng (Abell et al. 2000), men i et andet ikke fundet nogen sammenhæng (Thonneau et al. 1999). Det vil sige, at der er enkelte, spredte indikationer på, at der kan observeres sundhedsskadelige effekter af pesticider. Mange unge kvinder i den fertile alder arbejder indenfor gartneribranchen både i Danmark og i andre lande. Desuden udsættes befolkningen, inklusive sårbare grupper som gravide kvinder og børn, for flere pesticider igennem kosten. Selvom eksponeringen for de enkelte pesticider er lav, kan det ikke udelukkes, at den samlede eksponering kan nå et kritisk niveau, når den additive virkning tages i betragtning. Det er derfor vigtigt, at pesticider med hormonforstyrrende egenskaber identificeres i forbindelse med godkendelsesproceduren og ikke som nu i forbindelse med tilfældige forskningsprojekter.

Alt i alt er der behov for fremover at undersøge kombinationseffekter af hormonforstyrrende stoffer specielt hvad angår effekter af stoffer med forskellig virkningsmekanisme. Derudover er der behov for mere detaljerede undersøgelser af kombinationseffekter i det hele taget efter in utero eksponering af forsøgsdyr og belysning af om de samme mekanismer for interaktion mellem stoffer gør sig gældende i sådanne forsøgsdyrmodeller.