Bekæmpelsesmiddelforskning fra Miljøstyrelsen, 90 – Hudpenetration af pesticider

Hudpenetration af pesticider

1 Indledning

Den dominerende eksponeringsvej for pesticider i landbrug og gartneri er dermal (1,2). Eksponeringen sker hyppigst under re-entry aktiviteter, hvor planter håndteres kort tid efter at de er blevet behandlet med pesticider. Medarbejderne har her direkte kontakt til blade, stængler og jord, på hvis overflade pesticiderne stadig befinder sig. Behandlingshyppigheder er afhængig af de dyrkede kulturer og varierer meget. Undersøgelser fra Fynske gartnerier viser, at behandlingshyppigheden i visse perioder kan være 3-5 gange om ugen. Afhængig af pesticid vil aktivstoffet kunne genfindes på overflader i kortere eller længere tid efter udbringning. Den hyppige behandling med flere forskellige midler, fx svampemidler og retarderingsmidler, gør derfor, at samtidig dermal eksponering for flere stoffer kan være hyppig. Den pulmonære og den orale eksponering er mere begrænset, om end utilsigtet oral eksponering kan forekomme. Viden om pesticiders hudabsorption er begrænset, og har hidtil primært fokuseret på aktivstoffernes penetrationsevne. Virkeligheden er imidlertid, at de produkter, som man eksponeres for, er blandingspro.dukter, der ud over aktivstoffer indeholder en række bærestoffer, fortykningsmidler, dispergerings.midler og blødgørere; stoffer der under ét betegnes detergenter eller hjælpestoffer. Som en konsekvens af eksponeringssituationen foreskriver de seneste EU-guidelines for evaluering af hudpenetration og dermal toksicitet (EC Directive 91/414) da også testning af såvel aktivstoffer som salgsprodukt. At den humane eksponering så ofte omfatter mere end ét pesticid med deraf følgende mulighed for yderligere kombinationseffekter mellem aktivstoffer er kun ganske sparsomt undersøgt. Relevansen af sådanne undersøgelser er imidlertid betydelig, eftersom praktiske erfaringer viser, at svampemidler for eksempel ofte anvendes i kombination og eventuelt samtidig med insekticider eller retarderingsmidler.

Hjælpestoffernes funktion er at muliggøre opblanding af vandopløselige (hydrofile) og fedtopløselige (lipofile) enkeltstoffer, men også at facilitere hydrofile stoffers passage af lipidmembraner. Sidstnævnte virkning udnyttes indenfor farmacien, men også i relation til for eksempel pesticiders penetration og absorption i planter er hjælpestofferne af betydning. Det er således ikke alene hjælpestoffernes egen dermale toksicitet, der er væsentlig, men måske i endnu højere grad deres evne til at øge absorptionen af andre stoffer med potentielt langt alvorligere og systemiske effekter. Forebyggelse heraf kan ske ved hensigtsmæssig substitution eller sekundært ved anvendelse af værnemidler i form af egnede handsker.

Det er imidlertid ikke alene forskellige stoffers kemiske profil eller diverse handskematerialers egenskaber, der bestemmer graden af dermal absorption. Det gør også hudens egen status. De fleste hidtidige undersøgelser tilsigter optimal og intakt hud ved undersøgelse af penetration. Virkeligheden er imidlertid ofte, at hudens barrierefunktion er mere eller mindre kompromiteret som følge af smårifter, hudirritation, etc.

1.1 Formål

Formålet med dette projekt er derfor at tilvejebringe viden om

hjælpestoffers effekt på hudpenetration af aktivstoffer
udvalgte aktivstoffers kombinationseffekter på hudens barrierefunktion
forskellige handskematerialers indflydelse på aktivstoffers hudpenetration
betydningen af lettere beskadiget hud for hudpenetration af pesticider

Denne viden vil på længere sigt give konkret mulighed for en sundhedsbaseret substitution af hjælpestoffer, hvilket vil indebære fordele af arbejdsmiljømæssig karakter. Endvidere vil viden om kombinationseffekter mellem aktivstoffer på absorptionsniveau samt effekt af værnemidler på hudpenetration kunne danne vidensmæssig baggrund for en diskussion af gældende regler på bekæmpelsesmiddelområdet.

1.2 Baggrund

Risikovurdering for pesticider må omfatte dels aktiv- og hjælpestoffernes egen toksicitet, dels deres funktion som mediatorer af andre stoffers absorption og potentielle toksicitet. Rollen som mediator effektueres dels ved en direkte facilitering af andre stoffers absorption, altså en øget biotilgængelighed for disse stoffer (3), men også gennem en direkte effekt på hudens barrierefunk.tion (4,5). Selv om nogle hjælpestoffer udviser en egen toksicitet, er det normalt rollen som mediator, der er den væsentligste.

Hjælpestoffer er en stor gruppe af kemiske stoffer med den fælles egenskab, at de nedsætter overfladespændingen på vandige opløsninger i kraft af non-polære såvel som polære grupper. Den non-polære gruppe er hyppigt en længere alifatisk kulbrintekæde, medens den polære gruppe kan være enten kationisk, anionisk eller nonionisk. Disse to kemiske grupper med forskellig opløselighedskarakteristika vil tillade lipofile stoffer at opblandes i vandige opløsninger og hydrofile stoffer at passere lipidmembraner.

Anvendelsen af specifikke hjælpestoffer i pesticider er betinget af tekniske egenskaber i relation til produktets umiddelbare anvendelse. Hjælpestoffer med identiske eller sammenlignelige tekniske egenskaber kan imidlertid have helt forskellige toksiske egenskaber (6,7). Der synes således ikke at være en umiddelbar sammenhæng mellem den kvantitative evne til at nedsætte overfladespæn.dingen og potentialet for skade af hudbarrieren (8).

Vi har tidligere undersøgt 4 hjælpestoffers effekt på hudens barrierefunktion. Barrierefunktionen blev vurderet i forhold til penetration af tritieret vand. Resultaterne viste for tre hjælpestoffer en øget penetration men ingen ødelæggelse af hudens barrierefunktion, medens det fjerde hjælpestof kraftigt øgede hudpenetrationen og samtidig ødelagde barrierefunktionen (9). Resultaterne fra disse publicerede forsøg er særdeles spændende og antyder, at hjælpestofferne virker gennem forskellige mekanismer, udviser forskellig dermal toksicitet, og at vort forsøgsdesign tillader såvel vurdering af penetrationshastigheder som studier af effekter på hudens barrierefunktion.

Netop afsluttede eksperimenter med tre hyppigt anvendte aktivstoffer i danske pesticider (Methiocarb, Paclobutrazol, Pirimicarb) har vist klart forskellige karakteristika med hensyn til hudpenetrationshastighed. Endvidere fandtes, at aktivstoffer trods identiske opløseligheder kan have en signifikant forskellig hudpenetration (10). Dette fund kan potentielt få betydelige implikationer for gældende regelsætning, hvor man oftest alene anvender opløselighedsmål som indikator for hudpenetration.

1.3 Relevans

Projektet har taget udgangspunkt i de aktivstoffer, der anvendes i Danmark. De koncentrationer af aktivstoffer, der anvendes i de enkelte delstudier, er sammenlignelige med de anbefalede koncentrationer af aktivstof ved anvendelse i gartneri/landbrug. Oplysninger om disse koncentrationer er indhentet dels fra producent og dels fra brugerne af færdigprodukterne. Projektet sigte var at generere konkrete data, der er umiddelbart anvendelige i farlighedsvurderingen af de undersøgte hjælpestoffer og relevante blandinger. Denne information kan bruges som basis for substitution til mindre skadelige hjælpestoffer og ved udarbejdelse af sikkerhedsanvisninger omkring brug af beskyttelseshandsker. Endvidere vil projektet give værdifuld viden om interaktioner mellem aktivstoffer. Det afsluttende delprojekt omkring lettere beskadiget hud har relevans for den del af regelsætningen vedrørende pesticider, der måtte basere sig på lag-time og flux – to faktorer som en lettere beskadigelse af huden potentielt vil kunne påvirke.

Projektet har således både grundvidenskabelige og anvendelsesorienterede mål.