|
Kortlægning af kemiske stoffer i forbrugerprodukter, 55 – Kortlægning af læbeplejeprodukter med duft, smag m.v. 8 Sundhedsmæssig vurderingI det følgende er opstillet toksikologiske profiler for de 5 parfumestoffer, der er omfattet af den sundhedsmæssige vurdering. 8.1 LinaloolForekomst og anvendelseLinalool anvendes som duftstof i parfumer, ofte som substitution for bergamotte eller lavendelolie. Forekommer naturligt i fx appelsinjuice, fersken, tomat og gulerod samt i mange blomsterolier fx orangeblomster og bergamotte. Linalool er hovedkomponenten i rosentræolie (21). Smagskarakterisering af linalool er angivet som frugt-, citrus- og træagtig (22). IdentifikationLinalool er en acyclisk terpenalkohol (23).
Fysisk-kemiske egenskaber (26)
WHO har opstillet en NOEL for linalool på 50 mg/kg lgv/d (27). Akut toksicitetLD50-værdier (den eksponeringsdosis, hvor halvdelen af forsøgsdyrene dør) ved oral eksponering af rotter er fundet til 2790 og 4180 mg/kg lgv (21,22). LD50 ved oral eksponering af mus er ca. 3500 mg/kg lgv når administreret i olie, og 1700 mg/kg lgv når administreret i vandig opløsning. Observerede toksiske effekter var dosisafhængige og omfattede bedøvelse, depression og hypermobilitet med ukoordinerede bevægelser (26). Ved eksponering af kaninhud er LD50 angivet til 5610 mg/kg lgv (21,22). Inhalationsforsøg med mus, hvor der inhaleres 20-50 mg linalool i samlet mængde over 1 times eksponering observeredes nedsat mobilitet, og linalool blev målt i blodet i en koncentration på 4.22 ng/ml (22). Linalool absorberes over huden og udskilles effektivt og hovedsageligt gennem nyrerne. 10 minutters massage med lavendelolie af et 376 cm2 stort hudområde på en 60 kg mand medførte en beregnet percutan optagelse på 7.23 mg linalool. Efter 5 minutter kunne linalool spores i blodet, efter 20 minutter måltes en blodkoncentration på 211 ng/ml og efter 90 minutter kunne var al linalool elimineret fra blodbanen (22). Det er ikke vurderet, hvorvidt indånding i forbindelse med massagen fandt sted. Længerevarende, gentagen påvirkningDer er angivet flere orale forsøg med rotter (22): Eksponering for 1500 mg/kg lgv/d i 5 dage medførte enzymændringer i peroxisomer og øget levervægt. Eksponering for 600 mg/kg lgv/d i 3 dage medførte enzymændringer i leveren. Eksponering for 500 mg/kg lgv/d i 64 dage medførte enzymændringer i leveren og øget levervægt. En No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), den højeste eksponeringsdosis, hvor der ikke blev set kritiske effekter på forsøgsdyrene, på 50 mg/kg lgv/dag er opstillet på baggrund af et 90-dages oralt eksponeringsstudie med rotter, hvor der blev observeret nedsat fødeindtagelse og tilvækst. Disse effekter blev tilskrevet dårlig smag af foderet (28). Ved oral eksponering af mus for 375 mg/kg lgv/d i 5 dage observeredes ingen effekter på kropsvægt, milt- og brisselvægt, og i øvrigt ingen kliniske tegn på toksicitet (22). Linalool er anført muligvis at kunne medføre effekter på leveren i mennesker ved længerevarende eller gentagen påvirkning(21). I et 13 ugers dermalt eksponeringsforsøg med rotter blev en NOAEL fastsat til 250 mg/kg lgv/d, med effekter som forbigående rødmen og nedsat aktivitet som kritiske effekter. Ved en eksponering på 1000 mg/kg lgv/dag blev der set nedsat tilvækst, nedsat aktivitet og rødmen (28). Der er ikke omtalt et dosisniveau, hvor der forekommer en kritisk effekt, eller hvad den kritiske effekt vurderes at være. Ved en eksponering for linalool i koncentration af 1 % af diæten i 20 uger hos rotter blev der ikke set en ændring i udviklingen af tumorer i forsøgsdyr(22). In vitro mutagenecitetstest for chromosomforandringer i pattedyrceller er negativ i doser op til 0.25 mg/ml (21). Linalool er testet negativ i Ames test, muse micronucleus test, kinesisk hamster ovarie eller fibroblastceller og i DNA-assay med rotteleverceller (28). Der er ikke fundet data for indånding af linalool. Lokal irritation0.5 ml på barberet kaninhud i koncentrationer på 100 %, 30 %, 10 % og 3 % i 24 timer medførte let irritation for 100 % og 30 % opløsningerne og ingen irritation for 10 % og 3 % opløsningerne (26). Stoffet er angivet at være mildt irriterende ved lappetest på menneskehud i en koncentration på 32 % (21). Der er ikke set irritation og sensibilisering ved påsmøring af 20% linalool i petrolatum (28). 0.1 ml i øjne af kaniner i koncentrationer på 100 %, 30 %, 10 % og 3 % i en ikke angivet tidsperiode medførte moderat irritation ved 100 %, let irritation ved 30%, meget let irritation ved 10 % og ingen irritation ved 3 % (26). Stoffet er angivet at kunne være irriterende for menneskeøjne, koncentration ikke angivet (21). Linalool og dennes estre absorberer ikke UV-lys ved bølgelænger i intervallet 290-400 nm og udviser derfor ikke potentiale for fotoirritation eller -allergi ved anvendelse som duftstof (28). AllergiLinalool er af EU's videnskabelige komité, SCCNFP opført på listen over parfumestoffer, der er kendte allergener, men hvor der ikke foreligger mange rapporter over allergi hos forbrugere. Der er rapporteret henholdsvis 1 og 3 tilfælde af kontaktallergi fra to undersøgelser af hhv. 119 og 75 patienter, svarende til 0,8 og 5 % af patienterne med kosmetikeksem (29). Kritisk effekt Den kritiske effekt af linalool vurderes at være leverskader. På grund af den allergifremkaldende effekt ved linalool bør personer, der er allergiske over for stoffet undgå hudkontakt, da der ingen nedre grænse er for denne bivirkning. Tabel 7.1. Sammenfatning af data, der er anvendt til beregning af MoS for linalool ved hjælp af EUSES.
*Lowest Observed Adverse Effect Level (NOAEL), den laveste eksponeringsdosis, hvor der blev set effekter på forsøgsdyrene. 8.2 GeraniolForekomst og anvendelseGeraniol forekommer i mange æteriske olier, f.eks. rosenolie, pelargonieolie, rusaolie (palmarosa oil), citrongræs og er hovedkomponenten i citronellaolie (21,30). Stoffet dufter sødt af roser eller blomster og kan fremhæve citrusdufte (26,31). Er i en kilde angivet at smage af æble (26). Geraniol anvendes som duftstof i parfumer samt i kosmetik, rengørings- og vaskemidler og parfumerede lugtfriskere samt som insektlokkemiddel (21,22). IdentifikationGeraniol er en acyclisk terpenalkohol (23).
Fysisk-kemiske egenskaber (26)
Akut toksicitet Geraniol er lavt akut toksisk med en LD50 på 3600 mg/kg lgv ved oral eksponering af rotter (21). Inhalationsstudier med hunde ved en eksponering på 500 mg/m3 i 4 timer medførte ingen enzymatiske ændringer i lugtepithelet (21). Ved dermal eksponering af kaninhud er LD50 > 5000 mg/kg lgv. Der er endvidere udført akutte toksicitetsforsøg med intramuskulær, intraperitoneal og subcutan indgivelse af mus og intravenøs indgivelse af kaniner. Den laveste værdi er LD50 på 50 mg/kg lgv ved intravenøs indgivelse til kaniner og en LD50 på 1090 mg/kg lgv ved subcutan indgivelse til mus (22). Stoffet er angivet som moderat toksisk for mennesker, med en anslået dødelig dosis på 0.5–5 g/kg lgv (26). Dette svarer til, at den dødelige dosis ligger i intervallet 35-350 g for en person på 70 kg. Ved et barns utilsigtede indtagelse af en ukendt mængde af citronellaolie, der indeholdt 93% geraniol, var virkningerne opkastning, chok, krampeanfald og død. Maveslimhinden var svært beskadiget (26). Længerevarende, gentagen påvirkningEn NOAEL på 10.000 ppm (svarer til 10 g/kg foder) er angivet ved oral eksponering af rotter i 16 uger, og en NOAEL på 1000 ppm er angivet ved oral eksponering af rotter i 28 uger (22). Den kritiske effekt er ikke angivet. Gennemsnitlig vægt af 16 og 28 ugers rotte er ca. 275 g og daglig fødeindtagelse ca. 22 g (20). Indtagelse på 10000 ppm svarer til 1 % af geraniol i foderet, det vil sige en dosis på 0,22 g geraniol pr. 275 g rotte, og dermed lig med en dosis på 800 mg/kg lgv/d. En NOAEL på 1000 ppm svarer til 78,3 mg/kg lgv/d. Den kritiske effekt er ikke angivet. Geraniol er testet negativ i Ames test. In vitro tests med pattedyrceller har været positiv for chromosomforandringer i fibroblastceller fra kinesisk hamster og negativ i muse-micronucleustest (21,22). Der er ikke fundet data vedrørende geraniol og kræft. Der er ikke fundet data vedrørende reproduktionstoksikologi for pattedyr, men kyllingefostre injiceret på 3. inkubationsdag med 190 μg geraniol viste svage embryotoksiske effekter, hovedsageligt malformationer i skelet- eller lemmestrukturen (21,22). Der er ikke fundet data for indånding af geraniol. Lokal irritation Der er i litteraturen angivet fire studier vedrørende hudirritation. To af studierne konkluderer, at geraniol ikke er irriterende og to af studierne, at geraniol er irriterende ved kontakt med kaninhud. Et af studierne, der konkluderer, at geraniol er irriterende ved kontakt med kaninhud, har angivet en sammensat testsubstans, hvor geraniol udgør 50 %, nerol 30% og citronellol 20 % (22). Der er ikke fundet data der belyser geraniols effekter på øjne. AllergiGeraniol indgår på listen over velkendte og ofte rapporterede forbrugerallergener, og indgår som komponent i Fragrance mix (29). Geraniol er af EU's videnskabelige komité, SCCNFP opført på listen over parfumestoffer, der er kendte allergener, men hvor der ikke foreligger mange rapporter over allergi hos forbrugere. Geraniol medfører sensibilisering hos 0.4% eksempatienter og er ansvarlig for 3-7% af reaktionerne til Fragrance mix. Geraniol har medført kontaktallergi reaktioner hos 1.2-30% af patienter med kosmetikeksem (29). Kritisk effekt Den kritiske effekt for geraniol vurderes at være den udbredte sensibiliserende effekt. På grund af geraniols allergifremkaldende effekt bør personer, der er allergiske for stoffet dog helt undgå hudkontakt, da der ingen nedre grænse er for denne bivirkning. Tabel 7.2. Sammenfatning af data, der er anvendt til beregning af MoS for geraniol ved hjælp af EUSES.
8.3 Benzyl BenzoatForekomst og anvendelseBenzyl Benzoat er en af hovedkomponenterne i Peru Balsam (29) og findes også i blade fra kaneltræ, i blomsterne nellike, tuberose, hyacint og i ylang-ylang. Stoffet anvendes som parfume- og aromastof og som fixativ og findes ofte i tunge blomsterdufte (29). Stoffet giver en balsamisk duft og en sød og skarp, brændende smag(8). Anvendes bl.a. i kosmetik, lægemidler og pesticider (8,32). Identifikation Benzyl Benzoat er en ester af Benzylalkohol og en aromatisk syre, Benzoesyre(23).
Fysisk-kemiske egenskaber
Akut toksicitetBenzylbenzoat er sundhedsskadelig ved indtagelse, LD50 oral rotte er målt fra 500 mg/kg lgv til >2000 mg/kg lgv på rotter (22). Symptomer på forgiftning af rotter, katte og kaniner er påvirkning af centralnervesystemet, ukoordinerede muskelbevægelser, paralysering af bagben, kramper, åndedrætsbesvær og død (22). Stoffet trænger gennem huden; under 24 timers okklusion er det målt, at 54 % af dosis trængte gennem huden på mennesker (26). Længerevarende, gentagen påvirkningTest over 90 dage, hvor kaniner fik påført 556 mg/kg lgv/d/dag på huden har vist let dermatitis og afkræftelse, ved højere dosis blev observeret let til moderat atrofi af testes og forhøjet leucocyttal. Der var antydninger af nyreskader. Dødelig dosis var målt til > 2,2 g/kg lgv/d (22). Der er ikke tegn på mutagene effekter i Ames test (22). Forsøg på drægtige rotter med daglig dosis af 595 mg/kg lgv fra drægtighedsdag 0 og til dag 21 efter fødsel viste ingen skadelige effekter på fostre og unger (22). Der er ikke fundet data for indånding af benzyl benzoat. Lokal irritationBenzyl benzoat virker irriterende på øjne og slimhinder og kan medføre irritation af huden (21,26). AllergiBenzylbenzoat er af EU's videnskabelige komité, SCCNFP opført på listen over parfumestoffer, der er kendte allergener, men hvor der ikke foreligger mange rapporter over allergi hos forbrugere. Stoffet kan fremkalde allergi ved hudkontakt hos mennesker (21,29). De fleste indberetninger om allergi skyldes allergi over for Peru Balsam, hvori stoffet er hovedkomponent. Perubalsam indeholder desuden benzylcinnamat, som også er et kendt allergen (29). Kritisk effekt Dermatitis og atrofi af testes er beskrevet ved doser, som dyr overlevede. På grund af den allergifremkaldende effekt ved benzylbenzoat bør personer, der er allergiske for stoffet dog helt undgå hudkontakt, da der ingen nedre grænse er for denne bivirkning. Tabel 7.3. Sammenfatning af data, der er anvendt til beregning af MoS for benzyl benzoat ved hjælp af EUSES.
8.4 EugenolForekomst og anvendelse Eugenol forekommer i mange æteriske olier fra planter. Stoffet er hovedbestanddelen af kryddernellike olie, og forekommer også i kanel og i rosenolie. Stoffet anvendes som parfume og aromastof, og giver en nellikelignende, krydret og orientalsk duft og smag (8,32). Anvendes desuden som smertestillende middel inden for tandplejen, som insektlokkemiddel og som udgangsstof i kemiske synteser (21). IdentifikationStoffet er en substitueret phenol. (23)
Fysisk-kemiske egenskaber (26)
Akut toksicitetEugenol er sundhedsskadelig ved indtagelse, LD50 oral rotte er målt til 1930 mg/kg lgv. Forgiftede rotter har vist tegn på nyreskader set ved urin inkontinens, samt lettere lammelse af bagben og kæbe, udmattelse og koma (26). Indtagelse af vandige emulsioner af stoffet kan medføre kvalme og fremme sekretion af mucin; i hunde er der set opkastning ved indtagelse af 250 mg/kg lgv og 500 mg/kg lgv (26). Stoffet virker stærkt irriterende på slimhinderne i maven. Ved oral indtagelse er der hos rotter og marsvin set afskalning af mavens epitel og punktformede blødninger i pylorus og glandulære områder af maven (26). Længerevarende, gentagen påvirkning Ved 20 rotters indtagelse af eugenol i doser fra 1.4 g eugenol/kg og gradvist op til 4.0 g/kg, overlevede 8 rotter i 34 dage, og 12 rotter længe nok til at få maksimum dosis. Det er ikke beskrevet, hvordan dosisgradienten øgedes. Der blev set skader på lever og mave-tarm, særligt formaven (33). Rotter, der indtog doser af eugenol på 6000 ppm i foderet i 13 uger viste ingen bivirkninger. Indtagelse af 12.000 ppm medførte vægttab (21). Idet en 13 ugers rotte vejer ca. 275 g og dagligt indtager ca. 22 g foder (20) er deres indtagelse 12000 ppm, hvilket er det samme som 1,2 % af foderet, svarende til en dosis på 0,264 g eugenol pr. 275 g rotte, og dermed lig med en dosis på 0,96 g/kg lgv. Der var ingen bivirkninger i grupper af 15 hanrotter og 15 hunrotter, der blev fodret med eugenol i doser på 79.3 mg/kg lgv/d i 12 uger (33). IARC har klassificeret eugenol i gruppe 3: utilstrækkelig evidens for kræftfremkaldende effekt på mennesket, begrænset evidens for kræftfremkaldende effekt på dyr (34). Eugenol har ikke vist mutagen effekt i flere bakterietest. In vitro forsøg har vist kromosomforandringer i kinesisk hamster ovarieceller og mindre øgning af søsterkromatid forandringer (34). Der er ikke fundet data for indånding af eugenol. Lokal irritationEugenol kan irritere luftvejene ved indånding. Ved hudkontakt i lappetest på mennesker har stoffet vist moderat hudirritation (21). AllergiEugenol er et velkendt kontakt allergen, og stoffet indgår som del af Frangance Mix, der anvendes ved screening af patienter for parfumeallergi (29). Der er foretaget mange undersøgelser af stoffets sensibiliserende egenskaber, og EU har oplyst, at eugenol har medført allergiske reaktioner i 0.7-20% af patienter med eksem fra kosmetiske produkter (26,29). Kritisk effektDen kritiske effekt for eugenol vurderes på baggrund af ovenstående at være leverskader. På grund af eugenols allergifremkaldende effekt bør personer, der er allergiske for stoffet dog helt undgå hudkontakt, da der ingen nedre grænse er for denne bivirkning. Tabel 7.4. Sammenfatning af data, der er anvendt til beregning af MoS for eugenol ved hjælp af EUSES.
8.5 MethyleugenolForekomst og anvendelseMethyleugenol anvendes som duftstof i parfumer. Det tilsættes ikke direkte i kosmetiske produkter, men indgår udelukkende som duftråvare. Anvendes endvidere som aromastof i mad- og drikkevarer, og som insektlokkemiddel (21,35,36). Methyleugenol findes i mange æteriske olier, i koncentrationer på op til 90% eller mere i olieekstrakter fra fyrretræ. Stoffet dufter mildt krydret med en svag urteagtig duft og anvendes for eksempel i duftkompositioner af nellike og syren. Stoffet kan fremstilles syntetisk ved methylering af eugenol (31). IdentifikationMethyleugenol er en phenylether.
Fysisk-kemiske egenskaber (26)
Akut toksicitetLD50-værdier ved oral eksponering af rotter og mus er fundet fra 850-1560 mg/kg lgv for rotter og 540 mg/kg lgv for mus (37). LD50 ved dermal eksponering af kaniner er fundet til > 2025 mg/kg lgv (21), og > 5000 mg/kg lgv (26). En enkelt eksponering på 88 mg/kg lgv medførte neurologiske effekter i mus, og en enkelt eksponering på 200 mg/kg lgv til mus og rotter (race ikke angivet) medførte, at forsøgsdyrene faldt i søvn, men ikke døde (26). LD50 for indgivelse i bughulen i mus er angivet til 540 mg/kg lgv (21). Methyleugenol absorberes hurtigt efter oral eksponering, omdannes i leveren og udskilles med urinen (35). Længerevarende, gentagen påvirkningDaglig dosering i bughulen ved en eksponering på 100 mg/kg lgv/d i rotter og mus i hhv. 26 og 42 dage medførte ingen effekter i mus, men en nedsat tilvækst i rotter (26). Methyleugenol er af NTP testet for toksicitet og carcinogenecitet på baggrund af den strukturelle lighed med safrol (CAS nr. 94-59-7), der er et kendt carcinogen (35). Disse tests er refereret nedenfor: Der er udført forsøg med oral eksponering af rotter i doseringer på 0, 10, 30, 100, 300 og 1000 mg/kg lgv, 5 dage/uge i 14 uger. Ved en eksponering på 100 mg/kg lgv/d blev der set effekter som øget levervægt hos handyr og enzymændringer og levercelleskader hos begge køn. Ved dosering på 300 mg/kg lgv/d blev der endvidere set nedsat kropsvægt, øget galdemængde, inflammation af maveslimhinde hos begge køn og øget levervægt hos hundyr. Eksponering for 1000 mg/kg lgv/d medførte endvidere en øget testesvægt (35). Ved udførelse af samme forsøg med mus der set samme type af effekter (35). NOEL for methyleugenol er sat til 10 mg/kg lgv/dag for begge arter med effekter på leveren og ikke kræft som kritisk effekt (37). Forsøg over 2 år med oral eksponering af rotter i doseringer på 37, 75, 150 og 300 mg/kg lgv, 5 dage/uge i 105 uger viste nedsat kropsvægt ved alle doseringer. 100% af handyr døde inden forsøgets udgang ved eksponeringer på 150 og 300 mg/kg lgv/d. Ved disse dosisniveauer blev der også set en øget dødelighed hos hundyr. Patologiske undersøgelser viste effekter fra eksponeringer på 37 mg/kg lgv/d. Disse effekter omfatter neoplasmer og celleændringer i leveren, atrofi af slimhinder, nyresvind og adenomer i nyrerne. Ved 75 mg/kg lgv/d blev der set neuroendokrine tumorer hos hundyr, en effekt der blev observeret ved 150 mg/kg lgv/d hos handyr (35). Ved udførelse af samme forsøg med mus blev der set samme type af effekter (35). På baggrund af ovenstående konkluderer NTP, at der er klar evidens for carcinogen effekt af methyleugenol i rotter og mus (35). Methyleugenol er ikke mutagent i Ames test ved højeste testkoncentration på 0,33 mg/plade. Stoffet er vist at kunne inducere søsterkromatidudveksling i kinesisk hamster ovarieceller med aktivering, men inducerede ikke kromosomforandringer i kinesisk hamster ovarieceller med og uden aktivering. In vivo forsøg over 14 uger med micronuclerede blodlegemer i mus var negative. Der er ikke fundet data vedrørende reproduktionstoksikologi (26,35,37,38). SCCNFP's vurdering vedrørende anvendelse af methyleugenol i kosmetik er, at stoffet bør ikke med fortsæt tilsættes kosmetik som ingrediens. Hvis stoffet naturligt forekommer, f.eks. i parfumestoffer, må den højeste koncentration af methyleugenol i de færdige produkt ikke overskride 0.01% i "fin" duft, 0.004% i eau de toilette, 0.002% i en parfumeret creme, 0.0002% i andre leave-on produkter og orale plejeprodukter og 0.001% i rinse-off produkter (36). Læbeplejeprodukter må indeholde op til 0.0002% methyleugenol. Det europæiske agentur for evaluering af medicinske produkter (EMEA) vurderer, at indtagelse af naturmedicin, der indeholder methyleugenol på grund af stoffets udbredte forekomst i planteolier, ikke udgør en signifikant cancerrisiko for voksne. Det anbefales dog, at eksponering af børn, gravide og ammende minimeres, og at methyleugenols optagelse gennem huden undersøges (37). Der er ikke fundet data for indånding af methyleugenol. Lokal irritationDer er ikke fundet data om methyleugenols lokalirriterende egenskaber. AllergiDer er ikke fundet data om methyleugenols sensibiliserende egenskaber. Stoffet er ikke angivet af SCCNFP som et af de stoffer, hvor der foreligger rapporter om allergene effekter i forbrugere (29). Kritisk effektDe kritiske effekter for methyleugenol er effekter på leveren og den carcinogene effekt. Da SCCNFP har opstillet retningslinier for stoffets anvendelse i kosmetiske produkter, skal eksponering vurderes i forhold til disse grænser (0,0002 %), da eksponering under disse må forventes at være uden sundhedsmæssig bekymring. Tabel 7.5. Sammenfatning af data, der er anvendt til beregning af MoS for methyleugenol ved hjælp af EUSES.
|
