| Forside | | Indhold | | Forrige |

Status og perspektiver på indeklimaområdet

Bilag A

Udvalgte farlighedsvurderinger for indeklimaområdet

1 Introduktion

2 Di(2-ethylhexyl)phthalat

• 2.1 Toksikokinetik
• 2.2 Akut toksicitet
• 2.3 Toksicitet ved gentagen eksponering
• 2.4 Genotoksicitet
• 2.5 Cancer
• 2.6 Reproduktionstoksicitet
• 2.7 Kritisk effekt og tolerabel koncentration
• 2.8 Referencer

3 Polycycliske aromatiske hydrocarboner (PAH)

• 3.1 Toksikokinetik
• 3.2 Akut toksicitet
• 3.3 Toksicitet ved gentagen eksponering
• 3.4 Genotoksicitet
• 3.5 Cancer
• 3.6 Reproduktionstoksicitet
• 3.7 Specielle studier
• 3.8 Kritisk effekt og tolerabel koncentration
• 3.9 Referencer

4 Polychlorerede biphenyler (PCB)

• 4.1 Toksikokinetik
• 4.2 Akut toksicitet
• 4.3 Toksicitet ved gentagen eksponering
• 4.4 Genotoksicitet
• 4.5 Cancer
• 4.6 Reproduktionstoksicitet
• 4.7 Kritisk effekt og tolerabel koncentration
• 4.8 Referencer

5 Polybromerede flammehæmmere (PBDE)

• 5.1 Toksikokinetik
• 5.2 Akut toksicitet
• 5.3 Toksicitet ved gentagen eksponering
• 5.4 Genotoksicitet
• 5.5 Cancer
• 5.6 Reproduktionstoksicitet
• 5.7 Specielle studier
• 5.8 Undersøgelser i mennesker
• 5.9 Kritisk effekt og tolerabel koncentration
• 5.10 Referencer

6 Chlorerede opløsningsmidler - Trichlorethylen

• 6.1 Toksikokinetik
• 6.2 Akut toksicitet
• 6.3 Toksicitet ved gentagen eksponering
• 6.4 Genotoksicitet
• 6.5 Cancer
• 6.6 Reproduktionstoksicitet
• 6.7 Kritisk effekt og tolerabel koncentration
• 6.8 Referencer

7 Chlorerede opløsningsmidler - Tetrachlorethylen

• 7.1 Toksikokinetik
• 7.2 Akut toksicitet
• 7.3 Toksicitet ved gentagen eksponering
• 7.4 Genotoksicitet
• 7.5 Cancer
• 7.6 Reproduktionstoksicitet
• 7.7 Kritisk effekt og tolerabel koncentration
• 7.8 Referencer

1 Introduktion

Dette bilag indeholder farlighedsvurderinger for 6 stoffer eller stofgrupper. Valget af stoffer er i højere grad baseret på tilgængelig viden og muligheden for at kunne gennemføre en farlighedsvurdering end på vigtigheden af den pågældende eksponering. Bilaget er således i høj grad tænkt som inspiration til det videre arbejde med at fremskaffe videngrundlag for risikovurderinger på indeklimaområdet.

2 Di(2-ethylhexyl)phthalat

Denne farlighedsvurdering er udarbejdet med udgangspunkt i følgende referencer: EC (2001), IARC (2000), Nielsen (1996).

2.1 Toksikokinetik

Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) optages efter indånding og indtagelse (ca. 50%), mens optagelse over huden er yderst begrænset. Efter indtagelse omdannes DEHP i tarmen til mono((2-ethylhexyl)phthalat (MEHP) og 2-ethylhexanol (2-EH). MEHP fordeles i hele organismen med de højeste koncentrationer i liver og i fedtvæv, men ophobes ikke. Den videre omdannelse af MEHP til en lang række forskellige metabolitter foregår i leveren. Metabolitterne såvel som MEHP udskilles i urin og fæces. Der er store artsforskelle, hvad angår omdannelse og udskillelse af MEHP. 2-EH omdannes til acetat og kuldioxid, som udskilles med udåndingsluften.

2.2 Akut toksicitet

Der er ingen studier vedrørende uønskede effekter hos mennesker som følge af akut eksponering for DEHP.

Hos forsøgsdyr er rapporteret orale LD₅₀-værdier for rotter > 20.000 mg/kg og for mus > 10.000 mg/kg. For inhalation er der for rotter rapporteret en LC₅₀-værdi på omkring 10.600 mg/m³ for 4 timers eksponering.

DEHP kan give let grad af irritation ved kontakt med hud og øjne. Hvorvidt DEHP også har irriterende virkning på luftvejene, kan ikke vurderes på baggrund af de tilgængelige data.

Data tyder ikke på, at DEHP har en sensibiliserende virkning.

DEHP har lav akut toksicitet. De akutte samt de irritative effekter vurderes på ovennævnte baggrund ikke som værende af kritisk betydning i relation til eksponering for DEHP i indeklimaet.

2.3 Toksicitet ved gentagen eksponering

Der er meget få studier vedrørende uønskede effekter hos mennesker som følge af eksponering for DEHP gennem længere tid. Enkelte studier indikerer, at visse luftvejssymptomer (bronchokonstriktion og astma) kan øges hos mennesker eksponeret gennem længere tid i indeklimaet for DEHP samt andre phthalater i PVC produkter.

Der er ligeledes meget få studier vedrørende uønskede effekter hos forsøgsdyr som følge af inhalation af DEHP gennem længere tid. Et enkelt studie indikerer, at effekter på lunger og lever kan forekomme, og der blev fundet et NOAEC på 50 mg/m³ i dette studie. Nyere studier har vist, at DEHP har adjuvant effekt (Larsen 2002).

Der er talrige studier vedrørende effekter hos forsøgsdyr efter oral administration af DEHP. Der ses skadelige effekter på nyrer, lever og testikler.

Effekter på nyrerne inkluderer øget organvægt samt forandringer og skader på nyrevævet (mineralisering af nyrepapiller, pigment i tubulære celler, kronisk nefropati). De fleste forandringer er set hos begge køn og hos flere arter. Kroniske studier med rotter og mus indikerer, at effekterne tilsyneladende ikke er reversible. Nul-effektniveauet (NOAEL) kan sættes til 29 mg/kg/dag på baggrund af et kroniske studie med rotter.

Effekter på leveren inkluderer øget organvægt, et stærkt forøget antal af leverceller (hepatocyt proliferation) og af peroxisomer (peroxisom proliferation), samt udvikling af tumorer. Der er markante artsforskelle hvad angår levereffekter, idet rotte og mus er væsentligt mere følsomme end hamster og marsvin, mens aber tilsyneladende ikke er følsomme. Mekanistiske studier har vist, at levereffekterne observeret hos rotte og mus udløses via en specifik receptor, som er væsentligt mindre aktiv hos aber og hos mennesker, hvorfor det nu er internationalt anerkendt, at de observerede levereffekter ikke er relevante for mennesker.

Effekter på testiklerne inkluderer nedsat organvægt, vakuoler i Sertoli celler, samt skade på det sæddannende væv (atrofi), se 2.6.

DEHP anses på dette grundlag for at kunne påvirke nyrer og testikler hos mennesker ved inhalation gennem længere tid.

2.4 Genotoksicitet

Der er talrige undersøgelser (både in vitro og in vivo) vedrørende en eventuel skadelig virkning på generne af DEHP. Hovedmetabolitterne MEHP og 2-ethylhexanol er også undersøgt. DEHP og metabolitterne har ikke vist skadelige virkning på generne i langt de fleste anerkendte testsystemer.

DEHP anses på dette grundlag ikke for at kunne forårsage genetiske skader hos mennesker.

2.5 Cancer

Der er ingen studier vedrørende kræftfremkaldende effekter hos mennesker som følge af eksponering for DEHP.

DEHP har kræftfremkaldende virkning hos forsøgsdyr.

Hos rotter og mus af begge køn ses tumorer i leveren, og hos hanrotter en øget forekomst af en speciel form for leukæmi (mononucleær celle leukæmi) samt en speciel form for tumorer i testiklerne (Leydig celle tumorer). Det er nu international anerkendt, at udviklingen af tumorer i leveren hos rotter og mus skyldes den peroxisom prolifererende virkning af DEHP, en mekanisme som ikke er relevant for mennesker. Udvikling af mononucleær celle leukæmi er meget almindelig hos den rottestamme (Fisher 344), som er anvendt i det pågældende studie og betragtes ikke som værende relevant for mennesker. For Leydig celle tumorer kan relevansen for mennesker ikke vurderes.

IARC (2000) har vurderet, at DEHP ikke kan klassificeres for kræftfremkaldende effekt hos mennesker (IARC gruppe 3), da mekanismen (peroxisom proliferation) for udvikling af levertumorer hos rotter og mus vurderes som værende ikke relevant for mennesker.

DEHP anses på dette grundlag for muligvis at kunne fremkalde kræft i testiklerne hos mennesker, men risikoen herfor vurderes som værende lille.

2.6 Reproduktionstoksicitet

Der er ingen studier hos mennesker vedrørende uønskede effekter på fertilitet samt for skader på barnet under graviditeten som følge af eksponering for DEHP.

Hos forsøgsdyr påvirker DEHP testiklerne, fertiliteten og giver uønskede skader på afkom eksponeret i drægtighedsperioden.

Der ses primært irreversible skader på testiklerne. Studier har vist, at Sertoli cellerne i testiklerne er det primære target, og at MEHP sandsynligvis er den toksiske metabolit. Nedsat hanlig fertilitet er set hos både mus og rotter og skyldes den testikelskadende effekt af DEHP og deraf følgende nedsatte sædkvalitet (nedsat antal sædceller). Det er vist, at der er en særlig høj følsomhed for udvikling af testikelskader ved eksponering under drægtighedsperioden eller før kønsmodning. NOAEL for effekter på testikler hos afkom af rotter eksponeret under drægtighedsperioden kan sættes til 4-5 mg/kg/dag.

Ved højere doser er der også set andre former for effekter hos afkommet, inklusive misdannelser. Rotter er mere følsomme for misdannelser end øvrige arter.

DEHP har vist hormonforstyrrende effekter i både in vitro og i in vivo studier, og data tyder på, at DEHP har en anti-androgen virkning.

I EU er DEHP klassificeret Rep2;R60-61 (kan skade forplantningsevnen og barnet under graviditeten) (MM 2002).

DEHP anses på dette grundlag for hos mennesker at kunne skade testiklerne, påvirke fertiliteten samt at kunne skade barnet under graviditeten.

2.7 Kritisk effekt og tolerabel koncentration

På baggrund af den nuværende viden vurderes det, at inhalation af DEHP gennem længere tid kan give anledning til uønskede effekter hos mennesker i form af påvirkning af luftveje samt skadelige effekter på lunger, nyrer, testikler, fertilitet og på barnet under graviditeten. Den kritiske effekt vurderes at være effekten på testiklerne. Der kan på baggrund af den nuværende viden vedrørende uønskede effekter hos mennesker samt fra de meget få inhalationsstudier med forsøgsdyr ikke fastsættes et NOAEC eller LOAEC for denne effekt. På baggrund af de talrige studier med forsøgsdyr, hvor DEHP er givet oralt, kan der fastsættes et NOAEL på 4-5 mg/kg/dag. Børn, herunder fostre, er den mest følsomme gruppe. Under antagelse af 100% absorption af DEHP hos børn under 1 år både efter inhalation og efter oral indtagelse, en legemsvægt på 7,6 kg for børn under 1 år samt at et barn under 1 år i gennemsnit over et døgn indånder 4,5 m³ luft kan NOAEL omregnes til en koncentration i luften på ca. 7-8 mg/m³.

Miljøstyrelsen har for DEHP beregnet luftkvalitetskriteriet til 0,005 mg/m³ baseret på et NOAEC på 50 mg/m³ for effekter på lunger og lever hos rotter under anvendelse af en samlet usikkerhedsfaktor på 1000 og et bidrag på kun 10% fra udeluften (Nielsen 1996, MST 2002).

Arbejdstilsynet har for DEHP fastsat en grænseværdi i arbejdsmiljøet til 3 mg/m³ (At 2005).

2.8 Referencer

At (2005). Grænseværdier for stoffer og materialer. At-Vejledning fra Arbejdstilsynet C.0.1 April 2005.

EC (2001). Bis(2-ethylhexyl) phthalate. European Union Risk Assessment Report. European Chemicals Bureau. Consolidated Final Report (September 2001). (http://ecb.jrc.it/existing-chemicals/

EEC (2005). Annex I of Council Directive 67/548/EEC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances. June 6 2005. http://ecb.jrc.it/classification-labelling/

IARC (2000). Di(2-ethylhexyl) phthalate. In: IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk to Humans, Some industrial chemicals, Volume 77, Lyon.

Larsen ST (2002). Adjuvant effect of phthalates and monophthalates in a murine injection model. Arbejdsmiljøinstituttet. [Ph.D. thesis].

MM (2002). Bekendtgørelse af listen over farlige stoffer. Bekendtgørelse nr. 439 af 3. juni 2002. Miljøministeriet.

MST (2002). B-værdivejledningen. Vejledning Nr. 2 2002. Miljøstyrelsen, Miljøministeriet.

Nielsen E (1996). Evaluation of health hazards by exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) and estimation of limit values in ambient air, soil and drinking water. In: Toxicological evaluation and limit values for DEHP and phthalates, other than DEHP, Environmental Review No. 6 1996, Miljø- og Energiministeriet, Miljøstyrelsen.

3 Polycycliske aromatiske hydrocarboner (PAH)

Polycycliske aromatiske hydrocarboner (PAH) indeholder 3 eller flere sammensmeltede aromatiske ringe opbygget af kulstof og hydrogen atomer. PAH dannes ved ufuldstændig forbrænding af organisk materiale og emitteres fra en række kilder, såsom fremstilling og forarbejdning af kul, råolie, petroleum, naturgas, aluminium, jern og stål, kraftværker, affaldsforbrænding, trafik (benzin, diesel) og boligopvarmning (olie, gas, og kul- og træfyrede (brænde)ovne. Udover bidrag fra det eksterne miljø (udeluften) er de vigtigste kilder til PAH i indeklimaet tobaksrøg, mados og andre åbne kilder såsom stearinlys, pejse og visse brændeovne.

Af de mange hundrede PAH, som kan dannes, er den bedst undersøgte benzo[a]pyren (BaP), der ofte anvendes som markør for PAH i fødevarer og miljø. Denne farlighedsvurdering er primært baseret på et Environmental Health Criteria document om PAH (IPCS 1998), på en risikovurdering foretaget af EU's Videnskabelige Komite for Fødevarer (SCF 2002), på en vurdering af PAH i jord foretaget for Miljøstyrelsen af Larsen (2004) og på en vurdering af PAH i fødevarer foretaget af FAO/WHOs Joint Expert Group on Food Additives (JECFA 2005). Alle vurderinger omhandler de 33 PAH forbindelser (se Tabel 2), hvor der findes mest viden om forekomst og toksikologiske egenskaber.

For ikke-rygere, menes den største eksponering for PAH at komme fra fødevarerne (>90%), efterfulgt af inhalation af luft og støv (<10%). Fra undersøgelser fra 6 Europæiske lande har SCF estimeret den gennemsnitlige daglige indtagelse af BaP for en voksen person til at være mellem 50 og 300 ng/dag, svarende til 1-5 ng/kg legemsvægt/dag for en person, som vejer 60 kg (SCF 2002).

3.1 Toksikokinetik

PAH absorberes hurtigt efter peroral indtagelse. Graden af absorption af BaP fra fødevarer er mellem 20 – 50%, større jo mere fedtholdig maden er. PAH kan også optages ved indånding. Det er hovedsagelig de mere lavmolekylære PAH, med mindre end 5 aromatiske ringe, som findes i dampform, mens de 5- og højere ringede PAH i luften primært vil forefindes bundet til partikler (IPCS 1998).

Efter absorption kan PAH relateret stof påvises i næsten alle væv og organer. Fedtholdigt væv virker som et initialt depot, hvorfra PAH langsomt frigives. På grund af enterohepatisk cirkulation, vil høje PAH niveauer kunne findes i mave-tarm kanalen uafhængigt af eksponeringsvejen (IPCS 1998).

Undersøgelser med drægtige mus og rotter har vist, at PAH passerer placenta og kan påvises i fostret (IPCS, 1998).

PAH metabolitter udskilles med urin, galde og fæces. Galden er den vigtigste udskillelsesvej i rotter, hvor 60% af en intravenøs dosis af BaP blev udskildt, mens 3% fandtes i urinen. Mikrofloraen i tarmen kan hydrolysere konjugater af PAH metabolitter, hvorefter metabolitterne re-absorberes (IPCS 1998).

Biotransformationerne af PAH er komplekse, men processerne forekommer at være kvalitativt ens i celler fra dyr og mennesker, men der kan være store kvantitative forskelle mellem celletyper, dyr og mennesker. Det generelle skema for metabolisme af PAH omfatter dannelse af en række primære (epoxider, phenoler, dihydrodioler) og sekundære (diol epoxider, trioler, tetrahydrotetroler, phenol epoxider) fase 1 metabolitter katalyseret af P450 (CYP) enzymer og andre enzymer efterfulgt af konjugation med glutathion, glucuronsyre eller sulfat til fase 2 metabolitter (IPCS 1998, SCF 2002).

Mange PAH danner reaktive metabolitter, som kan bindes irreversibelt til proteiner og DNA. For eksempel bindes et diol-epoxid af BAP, BaP-7,8-diol-9,10 epoxid (BaPDE), kovalent til DNA under dannelse af DNA addukter (i N2- og N7 stillingerne i guanin) i forskellige celler og væv. BaPDE er også den BaP metabolit, som har den kraftigste mutagene og kræftfremkaldende aktivitet. De PAH DNA addukter, som er påvist i mennesker er de samme som er påvist i tilsvarende væv og organer fra forsøgsdyr (SCF 2002).

Studier i rotter eksponeret for BaP via huden, lungerne eller mave-tarm kanalen viser, at der dannes DNA addukter både på eksponeringsstedet og systemisk.

3.2 Akut toksicitet

LD₅₀ værdierne fra de få undersøgelser, der foreligger, indikerer, at den akutte toksicitet af PAH er moderat til lav (IPCS 1998)

3.3 Toksicitet ved gentagen eksponering

Da det altovervejende har været de genotoksiske og kræftfremkaldende effekter af PAH, der er blevet studeret, er der kun begrænsede data vedrørende andre toksikologiske effekter i kort-tids og lang-tids undersøgelser. De væv og organer, som oftest har været påvirket af BaP og andre PAH er lever (proliferative forandringer), knoglemarv (anæmi) og nyrer (nekroser), samt immunsystemet (immunosuppression).

Tabel 1 giver en summarisk oversigt over NOAEL fra foreliggende perorale kort-tids studier med PAH.

Tabel 1. NOAEL fra kort-tid toksikologiske tests med PAH efter peroral administration (SCF 2002).

De immunotoksikologiske effekter af BaP og andre PAH i forsøgsdyr er velundersøgte, og består i immunosuppression, der medfører øget sårbarhed for infektionssygdomme og for udvikling af cancer. Fra undersøgelser af en blanding af 17 PAH i mus er det blevet konkluderet, at det primært er PAH med 4 eller flere ringe, der har disse effekter (SCF 2002).

Nye undersøgelser med rotter, som fik 3, 10, 30, eller 90 mg BaP/kg lgv/dag med mavesonde i 35 dage, viste et NOAEL på 3 mg /kg lgv/dag for den immunotoksiske effekt af BaP. Med 10 mg BaP/kg lgv/dag sås nedsat thymusvægt og nedsat antal B-celler i milten (SCF 2002).

Kraftig nedsat immunforsvar er også observeret i unger af mus, som blev eksponeret for en eengangdosis af BaP (150 mg/kg lgv) under graviditeten. Efter 12-18 måneder havde ungerne udviklet høje frekvenser af tumorer i lever, lunger, reproduktionsorganer og  lymfesystemet. Hvis BaP blev indgivet til ungerne efter fødslen var effekterne langt svagere (SCF 2002).

3.4 Genotoksicitet

15 af de 33 PAH, som blev vurderet af SCF (2002) har vist klar evidens for mutagene og genotoksiske egenskaber in vivo, mens evidensen for yderligere 6 PAH er mere begrænset og overvejende baseret på in vitro studier. Tre PAH (anthracen, benzo[a]fluoren og pyren) gav negative resultatrer, mens 8 PAH gav usikre og modstridende resultater (Tabel 2). Som det fremgår er der et betydeligt overlap mellem genotoxicitet og carcinogenicitet af disse PAH.

3.5 Cancer

En række PAH (se Tabel 2), såvel som stenkulstjære og forskellige komplekse blandinger fra forbrændingsemissioner indeholdende PAH har vist carcinogen effekt i forsøgsdyr og genotoxicitet og mutagenicitet in vitro og in vivo (IPCS 1998, SCF 2002).

De fleste undersøgelser har anvendt dermal, subkutan eller intratrachenal administration. Kun få PAH er undersøgt efter peroral indgift, primært BaP, som også er den eneste PAH, der er undersøgt efter inhalation. Der ses som regel tumorer både på applicationsstedet og systemisk. Således har peroral administration af BaP til gnavere givet tumorer i formave, lever, lunger, og brystvæv.

Tabel 2. Genotoksicitet og carcinogenicitet af udvalgte PAH (SCF 2002)

I rotter har peroral indgift af BaP givet tumorer i formave og lever, som de primære organer. Herudover sås tumorer i en række andre organer og væv. Selv om niveauet af BaP DNA addukter i lungerne var lige så højt som i lever og formave, sås ingen tumorer i lungerne (SCF 2002).

Et nyligt studie har sammenlignet den kræftfremkaldende effekt i mus af peroral administration af ren BaP med effekten af BaP som del af en kompleks PAH blanding (stenkulstjære). BaP alene inducerede især tumorer i formaven og leveren, mens stenkulstjæren herudover også gav tumorer i lungerne. JECFA (WHO 2005) estimerede den nedre 95% confidensgrænse (BMDL) for en benchmark dosis (BMD) for 10% ekstra risiko for antal tumor-bærende mus behandlet med stenkulstjære til at være 0,1 mg BaP/kg lgv/dag.

BaP og andre PAH er også potente inducere af lever og lunge tumorer inden for et halvt år efter injektion i nyfødte mus

BaP er den eneste PAH, der er undersøgt ved eksponering gennem inhalation. Langtids inhalation af 10 mg BaP/m³ gav tumorer i lungerne hos 35% af de eksponerede syriske hamstre (IPCS 1998).

I en række undersøgelser, hvor forskellige fraktioner af kondensater fra biludstødning (benzin, diesel), emissioner fra kulfyrede kaminer, og tobaksrøg blev testet for kræftfremkaldende effekter i rotter efter hudpåsmøring, subkutan injektion og direkte applikation i lungerne, blev det konkluderet, at den kræftfremkaldende effekt overvejende skyldtes PAH med 4 – 7 ringe (SCF 2002).

Arbejdsmiljømæssige eksponeringer for en række PAH holdige emissioner fra kul forarbejdning, produktion af koks, aluminium, jern og stål, stenkulstjære osv. har givet øget forekomst af lungekræft hos mennesker. Skønt PAH menes at være hovedårsagen, har der været samtidig eksponering til en lang række andre stoffer (IPCS 1998).

Dødeligheden af lungekræft, specielt hos kvinder, i Xuan Wei provinsen er 5 gange større end gennemsnittet i Kina. Dødeligheden korrellerede med brug af ’smoky’ kul til madlavning og opvarning i hjemmene. Monitering af indeluften under madlavning viste at kvinderne var eksponeret til ekstremt høje PAH niveauer (IPCS 1998).

3.6 Reproduktionstoksicitet

Kun BaP er blevet undersøgt for reproduktionstoksikologiske effekter. BaP (op til 133 mg/kg lgv/dag) havde ingen effekt på reproduktionsevnen i mus, men nedsat fertilitet blev set i afkom af mus, som fik 10 mg BaP/kg lgv/dag eller højere doser. Eksponering af drægtige mus for BaP (120 mg/kg lgv/dag) medførte nedsat fostervægt, fostermisdannelser og øget fosterdødelighed. Der kan ikke fastsættes NOAEL for de reproduktionstoksikologiske effekter af PAH.

3.7 Specielle studier

Receptormedierede biokemiske og toksikologiske effekter

Adskillige af effekterne af PAH, såsom enzyminduktion (CYP 1A og fase 2 enzymer), immunosuppression, teratogenicitet og tumor promotion menes at være medieret via binding til og aktivering af Ah-receptoren (AhR) og deraf følgende forstyrrelser af cellernes homeostase. PAH er væsentligt mindre aktive end 2,3,7,8-TCDD (dioxin) (SCF 2002). Det er vist, at binding til AhR ved lave PAH koncentrationer ikke medfører forstyrrelser i cellerne, hvorfor det antages, at der er en tærskelværdi for disse effekter.

Betydningen af AhR-aktivering for den kræftfremkaldende effekt af PAH er uklar, men menes at spille en vigtig rolle, specielt i promotionsfasen. Nye undersøgelser har vist, at BaP, som inducerer tumorer i normale mus, ikke giver tumorer i AhR ”knock-out mus”, som mangler AhR (SCF 2002).

PAH har kemisk lighed med visse steroid hormoner, og både in vivo og in vitro undersøgelser har vist, at nogle PAH kan have både østrogene, anti-østrogene, og anti-androgene effekter, men den toksikologiske betydningen heraf kendes ikke.

Det har været foreslået, at PAH fra cigaretrøg eller andre forbrændings produkter kan være årsag til forandringer i arterievæggene og derved bidrage til udvikling af atherosclerose i mennesker. Selv om PAH afledte DNA addukter er blevet påvist i blodkar hos mennesker og visse effekter er set på vasculære celler in vitro er der ikke påvist en årsagssammenhæng mellem øget risiko for cardiovasculare sygdom og eksponering for PAH (SCF 2002).

3.8 Kritisk effekt og tolerabel koncentration

Den kritiske effekt af PAH er den kræftfremkaldende effekt. Både ved vurderingen af PAH i luft og i fødevarer, er det foreslået at anvende BaP som markør for den samlede kræftfremkaldende effekt af blandingernes PAH. Den største eksponering for kræftfremkaldende PAH (4 eller flere ringe) menes at forekomme med fødevarerne. Her vurderes den gennemsnitlige daglige indtagelse at være omkring 5 ng BaP/kg lgv/dag.

Med baggrund i de seneste langtidsdyreforsøg i mus og rotter med BaP og stenkulstjære, har forskellige ekspertgrupper estimeret såkaldt ”virtually safe doses” for BaP i fødevarer  fra ca. 0,6 – 5 ng BaP/kg lgv/dag for et risikoniveau på 10^-6 (baseret på alle tumorer kombineret). Et konservativt skøn er, at den samlede carcinogene potens af komplekse PAH blandinger er ca 10 gange den der forventes på basis af BaP alene, hvilket fører til et risikoestimat for den kræftfremkaldende effekt af PAH på 1x10^-6 som følge af indtagelse af 0,06 – 0,5 ng (middleværdi 0,1 ng) BaP/kg lgv/dag (SCF 2002).

I forbindelse med vurderingen af indeklimaet, er det inhalation af PAH, der har størst betydning. Ved opdateringen af retninglinierne for luftkvalitets kriterier for Europa anvendte WHO (2001) resultaterne fra epidemiologiske studier i arbejdere udsat for emissioner fra koksovne. En ”unit risk” for Bap som indikator for PAH i luften, blev estimeret til at være 8,7 x 10^-5 per ng BaP/m³. Den tilsvarende koncentration af BaP, som derfor blev estimeret til at medføre en øget kræftrisiko på 1 x 10^-6 var 0,012 ng BaP/m³.

3.9 Referencer

IPCS (1998). Selected Non-heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons. Environmental Health Criteria 202. International Programme on Chemical Safety, World Health Organization, Geneva.

Larsen JC (2004). Evaluation of health hazards by exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and estimation of a quality criterion in soil. Department of Toxicology and Risk Assessment, Danish Institute of Food and Veterinary Research. Report prepared for the Danish EPA.

SCF (2002) Opinion of the Scientific Committee on Food on the risks to human health of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in food. Brussels, European Commission, Scientific Committee on Foods (SCF/CS/CNTM/PAH/29). http://europa.eu.int/comm./food/fs/sc/scf.

WHO (2001). Polynuclear aromatic hydrocarbons (PAH). In: WHO Air Quality Guidelines for Europe, 2nd Edition, World Health Organization, Regional Office for Europe, Copenhagen.

WHO (2005). Polycyclic Aromatic Hydrocarcbons. Summary and Conclusion of the Sixty-fourth meeting of the ´Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA), Rome, 8-17 February 2005, pp 32-38. http://www.who.int/ipcs/food/jecfa/en/

4 Polychlorerede biphenyler (PCB)

Skønt fremstilling og anvendelse af PCB har været forbudt i næsten alle industrielle lande siden sidst i 1980erne kan deres fortsatte udledning til miljøet ikke undgås, især på grund af utilstrækkelige bortskaffelsesmetoder, læk i transformere og hydrauliske systemer, som fortsat er i anvendelse, og som følge af PCB indholdet i tidligere anvendte byggematerialer. Mens de fleste lavere chlorerede PCB congenere metaboliseres relativt hurtigt i dyr og mennesker, så er de højere chlorerede congenere meget stabile og bioakkumulerer op gennem fødekæderne. Sammensætningen af de PCB blandinger, som mennesker udsættes for gennem forskellige medier, såsom fødevarer, arbejdsmiljø, indeklima og jordforurening, er derfor vidt forskellige.

Fra et toksikologisk synspunkt kan PCB inddeles i to grupper. Den ene gruppe består af 12 congenere, såkaldte non-ortho og mono-ortho substituerede "coplanare" PCB, som har samme toksikologiske egenskaber som de polychlorede dibenzo-p-dioxiner (PCDD) og dibenzofuraner (PCDF), og som er blevet tildelt dioxin-toksicitets-ækvivalent-faktorer (TEF værdier) af WHO (van den Berg et al., 1998). De kaldes derfor dioxinlignende PCB. De resterende PCB har ikke dioxinlignende egenskaber og har andre toksikologiske profiler. Denne gruppe PCB kaldes ikke-dioxinlignende PCB.

De ikke-dioxinlignende PCB udgør mængdemæssigt hovedparten af de tekniske produkter, mens de dioxinlignende PCB kun forekommer i lave koncentrationer, der imidlertid, sammen med forurening af PCDF, har signifikant toksikologisk betydning. Da de dioxinlignende PCB og PCDF er langt mere toksiske end de ikke-dioxinlignende PCB, har disse stoffer ofte været den primære årsag til mange af de effekter, som er beskrevet i forsøgsdyr og mennesker efter eksponering for PCB blandinger, selvom effekterne ofte kun beskrives som PCB effekter (EFSA 2005).

4.1 Toksikokinetik

PCB absorberes godt hos mennesker og forsøgsdyr efter peroral indtagelse, og må formodes også at kunne optages efter inhalation. Molekylvægt og fedtopløselighed er de bestemmende faktorer for absorption fra mave-tarm kanalen. Congenere med 4-6 chlor atomer absorbers godt (90-50 %) mens hepta- og octa-chlorerede congenere absorbers i mindre omfang (Nørhede og Larsen 2003, WHO 2003, ATSDR 2000).

PCB fordeles først til lever og muskelvæv og translokeres derpå til fedtvævet. På grund af den høje fedtopløselighed og resistens imod biotransformation, især for de højere chlorerede PCB, akkumuleres stofferne især i fedtvævet. (Nørhede og Larsen 2003, WHO 2003, ATSDR 2000).

PCB metaboliseres af de mikrosomale cytochrom P450 systemer til polære metabolitter som kan konjugeres med glucuronsyre og glutathion. Mange PCB udviser en høj resistens mod metabolisme. De PCB, der metaboliseres lettest, har to sidestillede usubstituerede kulstofatomer i yderstillingerne (3,4 eller 4,5). Disse positioner oxideres af cytochrome P450 systemet. Den vigtigste udskillelsesvej for især de højere chlorerede, uomdannede PCB er med galde til fæces og for lavere chlorerede PCB og metabolitterne med urinen. PCB kan passere placenta i gravide dyr og mennesker og udskilles med modermælk (Nørhede og Larsen 2003, WHO 2003, ATSDR 2000).

Estimater af eliminations halveringstiderne for PCB i mennesker, baseret på gentagne målinger af kropsbelastningen, varierer fra 0.02 år til uendeligt for individuelle congenere. Ifølge ATSDR anses halveringstider på mellem 2.5 og 5 år for at være de bedste estimater (ATSDR 2000), mens andre estimater angiver længere halveringstider for de højere chlorerede PCB. Halveringtider for dioxiner og nogle af dioxinlignende PCB angives af SCF til at være 5 – 11 år (7½ år for 2,3,7,8-TCDD).

De PCB, som formodes at være af størst toksikologisk betydning, er de PCB, der ophobes i kroppen og herved opnår høj intern dosis. Baseret på analyserne af modermælk fra 18 Europæiske lande (EFSA 2005).  drejer det sig om de følgende ikke-dioxinlignende PCB: PCB 18, 28, 33, 37, 47, 52, 60, 66, 74, 99, 101, 110, 128, 138, 141, 153, 170, 180, 183, 187, 194, 206 og 209, og de dioxin-lignende PCB: 77, 81, 105, 114, 118, 123, 126, 156, 157, 169 og 189. Den dominerende congener er PCB 153, efterfulgt af PCB 138 og PCB 180. Disse 3 di-ortho congenere udgør op mod 65% af PCB i modermælk.

4.2 Akut toksicitet

Den akutte toksicitet af PCB i forsøgsdyr varierer for de forskellige kommercielle blandinger, men er generelt lav med LD₅₀ værdier mellem 1000 and 4000 mg/kg legemsvægt i rotter (WHO 2003, ATSDR 2000). Med de PCB koncentrationer, der forekommer i stort set alle eksponeringsscenarier, så er de akutte doser uden toksikologiske konsekvenser, mens det er de koncentrationer, som ophobes i kroppen som følge af gentagne eksponeringer over lang tid, der kan udgøre en sundhedsmæssig risiko.

4.3 Toksicitet ved gentagen eksponering

Informationer vedrørende de sundhedsskadelige effekter af PCB i mennesker stammer primært fra undersøgelser af folk i Japan (Yusho episoden) og Taiwan (Yu-Cheng episoden) eksponeret gennem indtagelse af risolie kontamineret med varme-degraderet Kanechlor. Ultrastrukturelle forandringer indikative for mikrosomal enzyminduktion sås i leveren, øget serum triglycerid, og lever porphyri blev almindeligt konstateret hos eksponerede personer. Endvidere sås en sammenhæng mellem PCB eksponering og forandringer i skjoldbruskkirtlen. Chloracne og andre hudforandringer, såvel som synsforstyrrelser er også blevet rapporteret. Immunologiske forandringer omfattede øget følsomhed for infektioner hos voksne og børn. Forandringer i de sensoriske og motoriske nerver er også blevet observeret hos højt eksponerede Yusho og Yu-Cheng patienter (ATSDR 2000).

De toksikologiske effekter af peroral indtagelse af PCB er undersøgt i en række dyreforsøg. De fleste undersøgelser er blevet foretaget med de kommercielle PCB blandinger.

De PCB-inducerede levereffekter i rotter, omfatter mikrosomal enzyminduktion (EROD, en dioxineffekt), øget serum niveauer af lever relaterede enzymer og lipider, leverforstørrelse, ændret porphyrin og vitamin A metabolisme, og histopathologiske forandringer, som efter højere doser eller længerevarende eksponeringer kan udvikles til non-neoplastic degenerative forandringer og/eller tumorer. Induktion af de mikrosomale enzymer (EROD) er den mest følsomme effekt i rotter (dioxineffekt) og er set efter daglig peroral administration af Aroclor 1242, 1248, 1254, eller 1260 i 4 uger med dosisniveauer fra 0.03 mg/kg legemsvægt/dag (den laveste dosis testet).

I nyere 2-års fodringsforsøg i rotter sås levereffekter (hepatocellulær hypertrofi og vacuolisering) efter daglig administration af Aroclor 1016, 1242, 1254, eller 1260 svarende til dosisniveauer på 1-2 mg/kg legemsvægt/dag. Levereffekterne var mere alvorlige i hunrotterne end i hanrotterne og udviste følgende toksicitets mønster: Aroclor 1254 > 1260 ≈ 1242 > 1016. I Rhesus aber er der set effekter på leveren (leverforstørrelse, fedtophobning, levernekrose og forandringer i galdegangene), øget serum triglycerider og nedsat serum bilirubin og cholesterol. LOAEL for lever effekter af de kommercielle PCB blandinger var 0,08 mg/kg legemsvægt/dag for Aroclor 1254 i aber efter 72 måneders indtagelse med foderet. Den kritiske effekt var øget levervægt.

I rotter sås effekt på skjoldbruskkirtlen i form af nedsat serum koncentration af thyroidea hormonerne T4 og T3 efter indtagelse af 0,09 mg Aroclor 1254/kg legemsvægt/dag (laveste dosisniveau testet) med foderet igennem 5 måneder. Histologiske forandringer er set i rotter efter 0,25 mg Aroclor 1254 /kg legemsvægt/dag i foderet i 5 uger, men ikke efter 0,025 mg/kg legemsvægt/dag. I Rhesus aber blev der ikke set effekter på thyroidea og hormonerne efter eksponering for Aroclor 1254 i dosisniveauer på op til 0,08 mg/kg legemsvægt/dag i op til 72 måneder (NOAEL).

I rotter og aber er der konstateret ændringer i niveauerne af binyrebarkhormoner efter daglig indtagelse af Aroclor 1254. Der er ikke set histologiske forandringer i binyrerne. NOAEL var 0,08 mg Aroclor 1254/kg legemsvægt/dag til aber i 72 måneder. NOAEL for hæmatologiske effekter (anæmi) af Aroclor 1254 var ligeledes 0.08 mg/kg legemsvægt/dag til aber i 72 måneder.

Morfologiske og funktionelle ændringer af immunsystemet efter dosering med PCB er set i mus, rotter, marsvin, kaniner og aber og omfatter atrofi af thymus og milt, nedsat antistof produktion rettet mod fremmede antigener, øget følsomhed for infektioner med virus og andre mikroorganismer, nedsat hudreaktion mod tuberculin og øget proliferation af lymfocytter i milten som respons på mitogen-stimulering. LOAEL for Aroclor 1254 var 0,005 mg/kg legemsvægt/dag i aber.

Ændringer i niveauerne af neurotransmittere, hyppigst i form af nedsat dopamin koncentration i forskellige hjerneområder er set i aber, rotter og mus. LOEL for Aroclor 1016 og 1260 var 0,8 mg/kg legemsvægt/dag til aber i 20 uger.

Undersøgelser af individuelle PCB congenere er foretaget i en række sammenlignelige 13-uger perorale toksicitets studier i rotter med 3 ikke-dioxinlignende PCB (28, 128, 153) og 4 dioxinlignende PCB (77, 105, 118, 126). Et bredt spektrum af toksikologiske effekter er blevet observeret. De mest følsomme organer var lever (specielt i hunner) og skjoldbruskkirtel (ATSDR 2000). Levereffekterne var øget vægt, biokemiske forandringer (forhøjede serum enzymer og cholesterol, forhøjet lever porphyrin niveau og nedsat lever vitamin A), og histopathologiske forandringer i leveren(cytoplasmisk vakuolisering og og øget fedtophobning). Effekterne på skjoldbruskkirtlen bestod i histopatologiske forandringer af varierende grad for de individuelle congenere. Den mest toksiske congener var PCB 126 (dioxinlignende PCB) med et LOAEL på 0,0008 mg/kg legemsvægt/dag. De næst mest toksiske var PCB 105 (dioxinlignende PCB) med LOAEL på 0,039 mg/kg legemsvægt/dag. De dioxinlignende PCB 77 og 118 havde LOAEL på henholdsvis 0,087 og 0,170 mg/kg legemsvægt/dag, mens de ikke-dioxinlignende PCB 153, 28 og 128 var de mindst toksiske med ensartede LOAEL værdier på henholdsvis 0,34, 0,36 og 0,42 mg/kg legemsvægt/dag. NOAEL for de ikke-dioxinlignende PCB var 0,036 mg/kg legemsvægt/dag for PCB 28, 0,042 mg/kg legemsvægt/dag for PCB 128 og 0,034 mg/kg legemsvægt/dag for PCB 153 .

4.4 Genotoksicitet

Både dioxinlignende og ikke-dioxinlignende PCB har generelt været inaktive i in vitro og in vivo test for genotoksicitet.

4.5 Cancer

Den kræftfremkaldende effekt af PCB i mennesker er undersøgt i arbejdere og i case-control undersøgelser af miljøeksponering. Nogle af mortalitetsstudierne antyder, at arbejdsmiljømæssig udsættelse for PCB kan være associeret med øget risiko for kræft i forskellige væv.

En række perorale cancer studier er udført i dyreforsøg med kommercielle PCB blandinger. Den mest omfattende undersøgelse, publiseret i 1998, sammenlignede de fire mest anvendte kommercielle Aroclor blandinger (1016, 1242, 1254 og 1260). Øget tumorforekomst blev fundet i lever og skjoldbruskkirtel, mens der sås nedsat forekomst af brysttumorer. Effekten i leveren sås primært i hunrotter. Aroclor 1254 var den mest potente PCB blanding.

Resultaterne fra de kroniske carcinogenicitetsstudier i rotter med forskellige tekniske PCB blandinger indikerer imidlertid samlet, at forekomsten af levertumorer og skjoldbruskkirtel tumorer ikke afhænger af dosis af total PCB, men af den totale dioxin aktivitet i disse tekniske blandinger (Mayes et al., 1998). Undersøgelser viser, at i rotter spiller tilstedeværelsen af de ikke-dioxinlignende PCB sammen med dioxinlignende PCB i tekniske blandinger en ubetydelig rolle som carcinogener, hvis overhovedet nogen.

4.6 Reproduktionstoksicitet

Menstruations forstyrrelser blev set i kvinder under Yusho episoden. Kønsmodning og udvikling af kønsorganer var ikke ændret hos drenge født af Yu-Cheng mødre. For børn af Yusho og Yu-Cheng kvinder sås der lavere fødselsvægt og nedsat vækst tidligt i livet, og der er rapporteret om adfærds- og indlæringsmæssige ændringer hos disse børn.

Epidemiologiske studier af befolkningsgrupper med højt konsum af kontamineret fisk antyder, at udsættelse for PCB i fostertilstanden og med modermælken (perinatalt) kan have effekter på udviklingen af nervesystemet med bl.a. motoriske, adfærdsmæssige og indlæringsmæssige forstyrrelser til følge. Disse effekter tilskrives primært eksponeringen i fostertilstanden. Det er uklart om effekterne er reelle, da resultaterne af de forskellige undersøgelser er svage og varierer meget og i visse tilfælde er modstridige.

Informationer om reproduktions- og udviklingseffekter er til stede fra dyreforsøg med kommercielle PCB blandinger og enkelte congenere.

Reproduktionseffekter i hunner eksponeret for kommercielle PCB blandinger er set i en række forskellige dyrearter, såsom rotter (forlænget oestrus, nedsat sexuel modtagelighed, nedsat implantations rate i voksne og/eller deres unger eksponeret under graviditeten og laktationsperioden), mus (nedsat befrugtning), og aber (forlænget menstruation, nedsat fertilitet). Aber forekommer at være særligt følsomme for de reproduktionseffekterne af PCB. NOAEL for reproduktionseffekter af Aroclor 1254 i aber var 0,005 mg/kg legemsvægt/dag i 37 måneder før parring og under graviditeten. LOAEL var 0,02 mg/kg legemsvægt/dag. Oplysninger om reproduktionseffekter i hanner er begrænsede.

I forsøgsdyr er de mest følsomme effekter af dioxiner og dioxinlignende PCB påvirkning af reproduktions-, nerve- og immun-systemernes udvikling i fostertilstanden. En enkeltdosis på 50 – 200 ng TCDD/kg legemsvægt til hunrotter på dag 15 i drægtighedsperioden bevirker feminisering, nedsat sædkvalitet og nedsat immunforsvar hos det hanlige afkom.

Udviklingsmæssige effekter af de kommercielle PCB blandinger er set i ungerne fra doserede forsøgsdyr inkluderende rotter (nedsat vækst, forandringer i skjoldbruskkirtlen og hormoner, adfærds- og indlæringsmæssige forandringer, og forandringer i reproduktionssystemerne), mus (adfærds- og indlæringsmæssige ændringer), og aber (nedsat vækst, adfærds- og indlæringsmæssige ændringer, og forandringer i immunsystemet). LOAEL for udviklingsmæssige effekter af kommercielle PCB blandinger (Aroclor 1254) i abeunger var 0,005 mg/kg legemsvægt/dag til mødrene i 37 måneder før parring og de efterfølgende 29 måneder gennem, drægtighed, fødsel og ungernes opvækst. Effekterne var relaterede til hud, negle og immunsystemet og vurderes overvejende at skyldes dioxinlignende påvirkning.

For de individuelle ikke-dioxinlignende PCB som er testet for reproduktions effekter i gnavere, omfattende østrøgene effekter og effekter hos unger på skjoldbruskkirtlen og på udviklingen af reproduktionsorganer og nervesystemet (PCB 18, 28, 47, 52, 101, 110, 153) varierede NOAEL fra >1 mg til > 50 mg/kg legemsvægt.

I undersøgelser foretaget i det samme laboratorium, under anvendelse af det samme forsøgsdesign (dosering fra dag 10 – 16 i drægtighedsperioden) var LOAEL for PCB 126 <0,001 µg/kg legemsvægt/dag og 4 mg/kg legemsvægt/dag for PCB 118. For PCB 77 var NOAEL 2 mg/kg legemsvægt/dag, mens de ikke-dioxinlignende PCB 28, 153 og 95 havde NOAEL på henholdsvis 8, 16 og 32 mg/kg legemsvægt/dag.

Grupper af abeunger (Rhesus og Cynomolgus) indtog en veldefineret PCB blanding (hovedsagelig mono- og di-ortho-substituerede congenere) fra fødsel til de var 20 uger gamle. Blandingen havde en PCB sammensætning, der var analog til den, der forekommer i modermælk i Canada. Den daglige indtagelse af blandingen var 0.0075 mg/kg legemsvægt. Aberne blev fulgt indtil de var 66 uger gamle. Doseringen havde ingen effekt på ungernes tilvækst og gav ikke anledning til signifikante forandringer i biokemiske parametre inkluderende lever enzymer, bilirubin, triglycerider og cholesterol. Med hensyn til immunologiske parametre var den eneste statistisk signifikante effekt en reduktion i niveauet af IgM og IgG antistoffer mod røde blodlegemer fra får og en reduktion i niveauet af HLA-DR celleoverflade-markør (Arnold et al. 1999).

I abeunger (Cynomolgus), som indtog ovennævnte veldefinerede PCB blanding fra fødsel til de var 20 uger gamle blev der observeret nedsat indlæringsevne i nogle parametre og stædig adfærd i de doserede unger i en alder af 2½ til 5 år, hvor testene blev foretaget (Rice, 1999).

4.7 Kritisk effekt og tolerabel koncentration

Ved den sundhedsmæssige vurdering af de forskellige typer af potentielle PCB eksponeringer, er det nødvendigt at tage hensyn til den PCB sammensætning, som findes i de pågældende medier. I tilfældet indeklima (luft, støv) adskiller sammensætningerne sig indbyrdes, og markant fra den sammensætning, der kendes fra fødevarer.

Det er blevet estimeret, at mere end 90% af menneskers eksponering for PCB sker med fødevarerne, primært fra fødevarer af animalsk oprindelse (kød, mælkeprodukter, fjerkræ, æg, fisk) Den gennemsnitlige (livslange) daglige indtagelse hos voksne af ikke-dioxinlignende PCB med kosten er blevet estimeret til mellem 10 og 50 ng/kg legemsvægt/dag. Det er de højere chlorerede, persistente PCB, såsom PCB 153, 138 og 180, der dominerer kvantitativt. Samtidigt indtages i gennemsnit 1-2 pg WHO TEQ/kg legemsvægt/dag af persistente dioxiner og dioxinlignende PCB med kosten. Sammensætningerne af PCB i fødevarer er markant forskellige fra sammensætningerne af de kommercielle PCB, hvorfor resultaterne fra de toksikologiske undersøgelser af de kommercielle PCB blandinger ikke er egnede til risikovurdering af PCB i fødevarer. Denne vurdering opdeles i stedet i en separat vurdering af dioxin og dioxinlignende PCB, og en separat vurdering af de ikke-dioxinlignende PCB.

De dioxinlignende PCB er for nyligt blevet vurderet sammen med PCDD og PCDF af EU's Videnskabelige Komite for Fødevarer (SCF 2000; 2001), som har fastsat en tolerabel ugentlig indtagelse på 14 pg WHO TEQ/kg legemsvægt. Den kritiske effekt var påvirkning af de hanlige kønsorganer i rotteunger, hvis mødre blev doseret med dioxin. En toksikologisk vurdering af dioxinerne og de dioxinlignende PCB er også for nyligt foretaget for Miljøstyrelsen i forbindelse med fastsættelse af jordkvalitetskriterier for PCDD, PCDF og dioxinlignende PCB, og er indeholdt i Nørhede og Larsen (2003).

De ikke dioxin-lignende PCB er i 2005 blevet vurderet af den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA 2005). Som en konservativ vurdering kan det antages, at alle ikke-dioxinlignende PCB har toksikologiske potenser tilsvarende PCB 28, 128, 153 med et NOAEL på 30 µg/kg legemsvægt/dag for effekter på lever og skjoldbruskkirtel. Dette NOAEL giver en sikkerhedsmargin (margin of safety, MOS) på ca. 1000 i forhold til den estimerede daglige indtagelse af PCB hos mennesker (10-50 ng/kg legemsvægt/dag). Som nævnt anses denne vurdering for at være konservativ, da størstedelen af effekterne set i studier med ikke-dioxinlignende PCB sandsynligvis er relateret til dioxineffekter.

De PCB, som er fundet i indeluften, er primært ikke-dioxinlignende, lavt-chlorerede PCB, såsom PCB 28, 31, 44, 49 og 52. Disse congenere metaboliseres hurtigere og akkumuleres i mindre omfang end de fleste af de congenere, som forekommer i fødevarer. Hvis det for eksempel antages, at PCB koncentrationen i indeluften er 1 µg/m³, og at en voksen person på 60 kg dagligt indånder 15 m³ af denne luft, vil eksponeringen blive 15 µg/person, eller 250 ng/kg legemsvægt/dag. I dette tilfælde vil der være en MOS på omkring 100 til NOAEL niveauet for PCB 28, og eksponeringen for denne type PCB vil være markant større med indeluften end med fødevarerne.

Når det drejer sig om eksponering for PCB via direkte kontakt med fugemasser og forurenet jord, så er det mere relevant at anvende resultaterne fra de toksikologiske undersøgelser af de kommercielle blandinger, da PCB sammensætningerne her er mere sammenlignelige. Husstøv forekommer at indtage en mellemstilling med hensyn til PCB sammensætning, og sammenligning med de kommercielle blandinger må anses for at give en forsigtig, men adækvat vurdering. NOAEL/LOAEL i aber for effekter på reproduktion, indlæringsevne og immuntoksikologiske parametre er omkring 0,005 til 0,0075 mg/kg legemsvægt/dag. Hvis det for eksempel antages, at PCB koncentrationen er 1 µg/g støv, og at en voksen person på 60 kg dagligt indtager 50 mg støv, vil eksponeringen blive 0,05 µg/person, eller ca 1 ng/kg legemsvægt/dag. Hvis det antages, at 100% absorberes via inhalation eller fra mave-tarm kanalen, vil der i dette tilfælde være en margin of exposure (MOE) på omkring 5000 til NOAEL/LOAEL niveauet og eksponeringen vil kun udgøre et beskedent bidrag til kropsbelastningen med PCB.

4.8 Referencer

Arnold D.L., Bryce F., Mes J., Tryphonas H., Hayward S., Malcolm S. (1999) Toxicological consequences of feeding PCB congeners to infant rhesus (Macaca mulatta) and cynomolgus (Macaca fascicularis) monkeys.  Food Chem. Toxicol. 37, 153-167.

ATSDR (2000). Toxicological Profile for Polychlorinated Biphenyls (Update). U.S. Department of Health & Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry.

EFSA (2005). Opinion of the CONTAM Panel related to the presence of non dioxin-like polychlorinated biphenyls (PCB) in feed and food. Opinion adopted on 8 November 2005. European Food Safety Authority. http://www.efsa.eu.int/science/contam/contam_opinions/1229_en.html

FDIR (2000). Overvågningssystem for levnedsmidler 1993-1997. Fødevaredirektoratet 2000.

Mayes BA, McConnell EE, Neal BH, et al. (1998). Comparative carcinogenicity in Sprague-Dawley rats of the polychlorinated biphenyl mixtures Aroclors 1016, 1242, 1254, and 1260. Toxicol Sci 41(1):62-76.

Nørhede, P. og Larsen JC (2003). Evaluation of health hazards by exposure to polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), dibenzofurans (PCDFs) and biphenyls (PCBs) and estimation of a quality criterion in soil. The Institute of Food Safety and Nutrition, Danish Veterinary and Food Administration. Report prepared for the Danish EPA.

Rice DC (1999). Behavioral impairment produced by low-level postnatal PCB exposure in monkeys. Environ. Res.  80, S113-S121, 1999b.

SCF (Scientific Committee on Food) (2000). Opinion on the Risk Assessment of Dioxins and Dioxin-like PCBs in Food (Adopted on 22 November 2000) http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out78_en.pdf

SCF (Scientific Committee on Food) (2001). Opinion on the risk assessment of dioxins and dioxins-like PCBs in food (update based on the new scientific information available since the adoption of the SCF opinion of 22 November 2000) (adopted by the SCF on 30 May 2001) http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out90_en.pdf

Van den Berg M, Birnbaum L, Bosveld ATC, Brunstrùm B, Cook P, Feeley M, Giesy JP, Hanberg A, Hasegawa R, Kennedy SW, Kubiak T, Larsen JC, van Leeuwen FXR, Liem AKD, Nolt C, Peterson RE, Poellinger L, Safe S, Schrenck D, Tillitt D, Tysklind M, Younes M, Wærn F and Zacharewski T (1998). Toxic Equivalency Factors (TEFs) for PCBs, PCDDs, PCDFs for Humans and for Wildlife. Environ Health Perspect 106, 775-792.

WHO (2003). Polychlorinated biphenyls: human health aspects. Concise International Chemical Assessment Document 55. http://www.inchem.org/documents/cicads/cicads/cicad55.htm

5 Polybromerede flammehæmmere (PBDE)

Denne farlighedsvurdering af bromerede flammehæmmere omhandler de polybromerede diphenylethere (PBDE) og er baseret på et ATSDR dokument om polybrominerede biphenyler og polybromineredee diphenylethere (ATSDR 2005) og især en vurdering af polybromerede diphenylethere i fødevarer foretaget af FAO/WHOs Joint Expert Group on Food Additives (JECFA 2005).

PBDE har primært været produceret som 3 kommercielle hovedprodukter: Pentabromodiphenyl oxid eller ether (PentaBDE), octabromodiphenyl oxid eller ether (OctaBDE) og decabromodiphenyl oxid eller ether (DecaBDE). DecaBDE har primært været anvendt i plastik, såsom TV og computerkabinetter, OctaBDE primært i andre typer plastik, mens pentaBDE har været anvendt i skum til polstring af møbeltekstiler. Selv om sammensætningen kan variere mellem produkter fra forskellige fabrikanter, kan hvert teknisk produkt beskrives omtrentligt med hensyn til congener sammensætningen. Teoretisk er der 209 forskellige PBDE congener (ligesom for PCB), men hvert kommercielt produkt indeholder sædvanligvis et begrænset antal congener fra hver homologe gruppe. I 2001 udgjorde DecaBDE næsten 80% af den totale markedsandel, der var ca. 70000 tons.

Tabel 1. Sammensætning af kommercielle PBDE flammehæmmere, og substitutionsmønster for udvalgte congenere

Analyser af Svenske modermælksprøver, indsamlet mellem 1972 og 1997, har vist en stigning i PBDE indholdet, med en fordobling hvert femte år. Analyser af (få) serumprøver, indsamlet mellem 1985 og 1999 i USA, viser også en stigning i PBDE koncentrationerne over tid. Nyligt indsamlede humane prøver (blod, modermælk, fedtvæv) fra Nordamerika (median koncentration 23 ng PBDE/g fedt) indikerer, at de gennemsnitlige koncentrationer af PBDE nu er 10 – 20 gange højere end i Europa (1,8 ng PBDE/g fedt). Det typiske mønster af PBDE congenere i humane prøver domineres af BDE-47, efterfulgt af BDE-99 og den hexabrominerede BDE-153. DecaBDE, som nu er den mest anvendte PBDE, er sjældent påvist i humane prøver.

Indtagelsen af PBDE med fødevarer er estimeret til 13 – 113 ng/person/dag, både i Europa og Nordamerika. Fisk og skaldyr er de vigtigste kilder i Europa, mens kød og fjerkræ er vigtigst i Nordamerika. Baggrunden for de højere værdier fundet i mennesker fra Nordamerika, sammenlignet med Europa, kan derfor ikke tilskrives et tilsvarende højere niveau i fødevarer, og andre kilder, såsom indeluft og husstøv menes at bidrage signifikant. I luftprøver er det primært BDE-47, 99, 100 og 153, der er blevet påvist i lave pg/m³ koncentrationer, mens decaBDE sjældent kan påvises.

Akkumuleringen i miljøet har medført både frivillige og formelle forbud mod anvendelse af penta- og octaBDE, således at det nu kun er DecaBDE, som markedsføres kommercielt i Europa og Nordamerika.

5.1 Toksikokinetik

Der er kun begrænset viden om de toksikokinetiske forhold for PBDE i mennesker, men på basis af de fundne forøgede koncentrationer af PBDE i human fedtvæv over tid, kan det konkluderes, at PBDE absorberes og bioakkumumuler hos mennesker.

Hovedparten af de eksperimentelle undersøgelser vedrørende absorption, fordeling, metabolisme og udskillelse af PBDE i forsøgsdyr er begrænset til de individuelle congenere PBDE-47, -99 og –209. Absorptionen fra mave-tarmkanalen afhænger af graden af bromering. Således udskilles mere end 90% af en peroral dosis af DecaBDE hurtigt med fæces. For congenere med lavere bromeringsgrad (PBDE-47 og –99) absorberes mere end 80% af en peroral dosis. Absorberet PBDE fordeles primært til fedtvæv. Metabolisering består i hydroxylering og methoxylerings reaktioner, og for congenere med højt bromindhold i oxidativ afspaltning af brom. Udskillelse sker primært med fæces. Studier i hunrotter med en kommerciel pentaBDE har indikeret at halveringtiderne for tetra-, penta-, og hexa substituerede BDE varierer mellem 30 – 90 dage.

5.2 Akut toksicitet

Den akutte toksicitet af PBDE i gnavere er lav. Selv med meget høje doser (adskillige g/kg legemsvægt) ses ingen effekter i standardtest med DecaBDE og OctaBDE, men øget mortalitet, adfærdsforstyrrelser og patologiske forandringer er rapporteret efter sådanne høje doser af PentaBDE. Leverenzyminduktion og forandringer i hormonniveauer og adfærdsforstyrrelser er set efter administration af lavere doser PentaBDE, OctaBDE og individuelle congenere.

5.3 Toksicitet ved gentagen eksponering

I 90-dages perorale studier i gnavere med tekniske PBDE blandinger er der primært set effekter i lever (forstørrelse, vucuolisering og nekrose), nyrer (hyaline degenerative forandringer i cytoplasma) og skjoldbruskkirtel (hyperplasi) i begge køn. Øget levervægt ses altid og kan skyldes øget aktivitet af de mikrosomale enzymer. Effekter på skjoldkruskkirtelhormoner, vitamin A og leverenzymer er observeret efter doser på 1 – 10 mg/kg legemsvægt/dag.

Der foreligger kun lang-tidsundersøgelser med DecaBDE. Grupper af mus og rotter fik foder, der indeholdt høje koncentrationer (2,5 eller 5%) af DecaBDE (renhedsgrad 94-99%) i 111 – 113 uger. Der sås lever hypertrofi og degeneration, cellulær hypertrofi i skjoldbruskkirtlen og hyperplasi af lymfevæv.

5.4 Genotoksicitet

Langt hovedparten af test for genotoxicitet og mutagenicitet in vitro (punkt mutationer, kromosomaberrationer, søsterkromatid udbytning og induktion af DNA syntese) og in vivo (kromosom aberrationer) har været negative, hvilket indikere, at PBDE blandinger og individuelle congenere ikke er genotoksiske.

5.5 Cancer

Kun DecaBDE er undersøgt for kræftfremkaldende effekt. Grupper af mus og rotter fik foder, der indeholdt høje koncentrationer (2,5 eller 5%) af DecaBDE (renhedsgrad 94-99%) i 111 – 113 uger. Den samlede forekomst af godartede og ondartede levertumorer var forøget i hanmus, men ikke i hunmus. Der sås ingen øget forekomst af tumorer i skjoldbruskkirtlen i mus. I både han- og hunrotter sås øget forekomst af godartede levertumorer, men ikke af ondartede.

Samlet vurderes det, at der kun er begrænset evidens for kræftfremkaldende effekt af DecaPBDE.

5.6 Reproduktionstoksicitet

DecaPBDE af høj renhedsgrad (97-98%) havde ikke effekt på fostrets udvikling i rotter, mens DecaPBDE af lavere renhed (decaBDE, 77,4%; nonaBDE, 21,8%; octaBDE, 0,8%) havde en toksisk effekt på fostret. Eksponering for OctaBDE blandinger (10–50 mg/kg legemsvægt/dag) gav øget antal resorptioner, nedsat fostervægt, ødemer, nedsat forbening af knogler, og deforme ribben efter doser på 25 – 50 mg/kg legemsvægt/dag. En enkelt undersøgelse med en PentaBDE viste ikke klar effekt efter 100 mg/kg legemsvægt.

I kaniner som fik en kommerciel OctaBDE blanding under graviditeten sås ingen toksisk effekt på fostre, mens forsinket forbening af ribben efter 15 mg/kg legemsvægt/dag.

Det vurderes, at fostret kan være mere følsom end moderen over for PBDE og at eksponering for OctaBDE har gives anledning til øget forekomst af abnomaliteter hos fostret.

5.7 Specielle studier

Effekter på skjoldbruskkirtelhormoner

Skjoldbruskkirtelhormon status er målt i adskillige undersøgelser i mus og rotter efter kort-tids dosering med kommercielle Penta-, Octa- og DecaBDE blandinger. I de fleste undersøgelser sås reduceret koncentration af total thyroxin (T4), og i nogle tilfælde fri T4 i blodet, med samtidig øget koncentration af thyroidea-stimulerende hormon (TSH). OctaBDE var mere potent end PentaBDE, mens DecaBDE ikke havde effekt.

Efter indgift af teknisk PentaBDE til gravide rotter (3 mg/kg legemsvægt/dag) sås nedsat T4 i de nyfødte unger. Plasma koncentrationen af total og fri T4 var også nedsat i voksne rotter, der fik PentaBDE i doser på op til 18 mg/kg legemsvægt/dag i 2 uger. Tilsvarende observationer er set i studier med de individuelle congenere PBDE-47 og PBDE-99, mens PBDE-209 var meget mindre potent. Der sås også øget aktivitet af UDP-glucuronyltransferase og ethoxyresorufin-O-deethylase (EROD), hvilket indikerer at dioxinlignende forureninger kan have haft betydning for effekterne.

Det er foreslået, at effekten på thyreodeahormonerne skyldes, at hydroxylerede metabolitter af PBDE konkurrerer med T4 om binding til transportproteinet transthyretin (TTR). Relevansen heraf for mennesker er tvivlsom, da metabolitter af PBDE ikke bindes til det vigtigste thyreodeahormon-transporterende protein i mennesker, Thyreodea-Bindende Protein (TBG), som ikke forekommer i rotter.

Effekter på steroidhormoner

Mulige effekter af PBDE på steroid hormoner og hertil relaterede effekter er kun undersøgt for en teknisk PentaBDE blanding og for PBDE-47 og PBDE-99. I nyligt fravænnede rotteunger, som blev doseret peroralt med en PentaBDE blanding i 20 dage (hunner) eller 31 dage (hanner), var puberteten forsinket efter doser på 30 – 60 mg/kg legemsvægt/dag. En engangsdosis af PBDE-47 (700 µg/kg legemsvægt) på dag 6 i graviditeten til rotter medførte, at det hanlige afkom havde nedsat serum koncentration af follikelstimulerende hormon (FSH). Med en tilsvarende forsøgsprotokol sås nedsat sæd-produktion efter en dosis på 60 µg/kg legemsvægt. I både nyligt fravænnede og voksne hanrotter, født af mødre som fik PBDE-99 doser ned til 1 mg/kg legemsvægt/dag ved subkutan injektion fra dag 10 – 18 i drægtighedsperioden, sås nedsat serum koncentrationer af kønshormoner (østradiol og testosteron). Den anogenitale afstand var reduceret i hannerne og reproduktionsorganernes vægte var reduceret i begge køn. Puberteten var forsinket i hunnerne og accelereret i hannerne. I alle disse undersøgelser blev der også set induktion af EROD aktiviteten i leveren, hvorfor effekterne muligvis primært skyldes dioxinlignende forureninger.

I modsætning til ovennævnte studier med kommercielle blandinger og individuelle congenere, har specielle in vitro studier med højt oprensede PBDE congenere vist, at disse ikke har Ah-receptor aktivitet med koncentrationer, der var 1 million gange højere end den effektive koncentration af 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Dette indikerer at en række af de beskrevne toksikologiske effekter kan være influeret af spor af forureninger med potente dioxinlignende egenskaber.

Neurotoksikologiske effekterer

Med hensyn til neurotoksikologiske effekter er det blevet rapporteret, at individuelle congenere (PBDE-47, 99, 153, 183, 203, 206, 209) administreret som en peroral enkeltdosis til nyfødte mus, har givet ændringer i aktivitetsmønstre og tilpasningsevne. Congenere med lavere bromeringsgrad var mere potente end congenere med højere bromeringsgrad. I rotter er hovedparten af undersøgelserne foretaget med PBDE-99. Hos unger født af mødre, som fik subkutane doser af 1 mg PBDE-99/kg legemsvægt/dag under drægtigheden, blev der rapporteret om ændringer i hjernens funktion og struktur, ligesom en feminisering blev iagttaget med hensyn til sødestof-preference.

5.8 Undersøgelser i mennesker

Der foreligger ikke rapporter om kliniske iagttagelser efter PBDE eksponering. Skønt der foreligger adskillige studier af personer, som har været udsat for PBDE i arbejdsmiljøet, har disse begrænset værdi for vurderingen, fordi der også har været samtidig eksponering til andre stoffer. I personer med højt konsum af fisk fra Østersøen, sås en sammenhæng mellem højt serum niveau af PBDE-47 og lavt TSH, men ingen sammenhæng til niveauer af T3 og T4, hvilket tyder på, at eksponering for PBDE-47 som følge af hyppig fiskespisning ikke har effekt på funktionen af skjoldbruskkirtlen hos mennesker.

5.9 Kritisk effekt og tolerabel koncentration

Det er kun teknisk decaBDE, der er blevet undersøgt i langtidsforsøg, hvor meget høje doser (2,5% i foder) gav effekter på lever og skjoldbruskkirtel. Der foreligger kun begrænsede kort-tids (90 dage) undersøgelser i gnavere af kommercielle PentaBDE og OctaBDE produkter, som indeholder de congenere, som forekommer i luft, fødevarer og menneskers fedtvæv. Effekter sås i lever, skjoldbruskkirtel og nyrer. LOAEL i rotter for effekter på leveren var ca. 8 mg/kg legemsvægt/dag for en OctaBDE blanding og 2 mg/kg legemsvægt/dag for en PentaBDE blanding. Med højere doser sås også effekter på skjoldbruskkirtlen og nedsat T4 niveau i serum. Effekt på serum T4 er også set i fostre og nyfødte fra mødre doseret med pentaBDE fra dag 6 til 21 i drægtighedsperioden.

Præliminære undersøgelser med dosering af BDE-47 eller BDE-99 til mus og rotter i drægtighedsperioden eller til nyfødte unger har rapporteret om forskellige effekter relateret til nervesystemets udvikling (ændret adfærd, hukommelse og aktivitet) og effekt på skjoldbruskkirtlen og kønsudvikling med enkeltdoser ned til 60 µg/kg legemsvægt.

Der er imidlertid indikationer for, at en række af de beskrevne toksikologiske effekter kan være influeret af forureninger med potente dioxinlignende egenskaber, f. eks. polybromerede dibenzo-p-doxiner og furaner. Hvorvidt disse forureninger også vil kunne forekomme i f.eks. indeluft vides ikke. Selv om der ikke kan fastlægges et NOAEL for PBDE ud fra de foreliggende undersøgelser, forekommer det ikke sandsynligt, at de mere toksiske congenere vil give alvorlige effekter i gnavere efter doser, der er lavere end ca 100 µg/kg legemsvægt/dag.

5.10 Referencer

ATSDR (2005). Toxicological Profile for Polybrominated Biphenyls and Polybrominated Diphenylethers (Update). U.S. Department of Health & Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry.

WHO (2005). Polybrominated diphenylethers. Summary and Conclusion of the Sixty-fourth meeting of the ´Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA), Rome, 8-17 February 2005, pp25-32. http://www.who.int/ipcs/food/jecfa/en/

6 Chlorerede opløsningsmidler - Trichlorethylen

Denne farlighedsvurdering er udarbejdet med udgangspunkt i følgende referencer: EC (2001), IARC (1995), Larsen (1995), WHO (1985).

6.1 Toksikokinetik

Trichlorethylen (TCE) optages hurtigt ved indånding af dampe, ved oral indtagelse og ved direkte hudkontakt. Absorptionen efter oral indgift er næsten fuldstændig. TCE fordeles hurtigt til kroppens væv og organer, men med størst affinitet for fedtrige væv. TCE omsættes i leveren til en række mere vandopløselige metabolitter, som udskilles med urinen, mens ca. 20% udskilles uomdannet via lungerne. Der er fundet kvantitative forskelle mellem forskellige dyrearter, men ikke kvalitative, mht. omsætningen af TCE.

6.2 Akut toksicitet

Hos mennesker påvirker TCE primært centralnervesystemet. Ved eksponering for høje koncentrationer (> ca. 25000 mg/m³) ses narcosis. Ved lavere koncentrationer (fra omkring 5500 mg/m³) er rapporteret symptomer som hovedpine, kvalme, opkast, svækkelse af sanser, svimmelhed og træthed, samt nedsat evne til at udføre opgaver i visse adfærdstests. Ved ca. 1600 mg/m³ er ovennævnte symptomer ikke rapporteret. TCE virker irriterende i næse og svælg hos mennesker fra omkring 800 mg/m³.

Hos forsøgsdyr ses ligeledes en påvirkning af centralnervesystemet samt af leveren ved høje akutte eksponeringer. Hos forsøgsdyr er rapporteret LC₅₀-værdier (for 4 timers eksponering) på 65.000 mg/m³ for rotter og på 46.000 mg/m³ for mus og orale LD₅₀-værdier for rotter fra 5400 til 7200 mg/kg og for mus omkring 2900 mg/kg.

Data tyder ikke på, at TCE har en sensibiliserende virkning.

I EU er TCE klassificeret R67 (dampe kan give sløvhed og svimmelhed) og Xi;R36/38 (irriterer øjnene og huden) (MM 2002).

TCE har lav akut toksicitet. De akutte effekter samt de irritative effekter vurderes på ovennævnte baggrund ikke som værende af kritisk betydning i relation til eksponering for TCE i indeklimaet.

6.3 Toksicitet ved gentagen eksponering

Ved længerevarende inhalation af TCE ses hos mennesker primært en påvirkning af centralnervesystemet, men der er også data, som tyder på, at leveren er et målorgan. Symptomerne for påvirkning af nervesystemet inkluderer træthed, svimmelhed, hovedpine, hukommelsestab og koncentrationsbesvær. Der kan fastsættes et nul-effektniveau (NOAEC) på ca. 270 mg/m³ for effekter på centralnervesystemet hos mennesker.

Hos forsøgsdyr ses ligeledes en påvirkning af centralnervesystemet efter inhalation af TCE gennem længere tid, og der kan fastsættes et NOAEC på ca. 1100 mg/m³.

Endvidere ses hos forsøgsdyr også effekter på nyrer, lever og lunger, samt høretab.

For effekter på nyrerne, som er karakteriseret ved hypertrofi af celler i tubuli og udvidelse af tubuli (tubulær cytomegali og dilatation), kan der fastsættes et NOAEC på ca. 540 mg/m³. Der er fremsat to hypoteser for virkningsmåden i nyrerne, men data er ikke tilstrækkelige til afgørende at pege på en af de to virkningsmåder, ej heller til at vurdere relevansen af nyreeffekterne for mennesker. Effekterne må på denne baggrund vurderes som værende relevante for mennesker.

Effekter på leveren inkluderer øget organ vægt, øget enzymaktivitet, stigning i niveauer af enzymer der er markører for nedsat leverfunktion, fedtinfiltration, hypertrofi af leverceller, og ved meget høje doser levercelle nekrose. Hos mus er endvidere set peroxisom proliferation. NOAEC for effekter på leveren kan sættes til ca. 1100 mg/m³.

Hos mus er der set effekter på lungerne (vacuoler i Clara celler). Det vurderes, at effekten på Clara cellerne er relateret til den måde, hvorpå mus omsætter TCE, hvorfor denne effekt ikke vurderes som værende relevant for mennesker.

Hos rotter er der konstateret hørenedsættelse efter inhalation af høje koncentrationer af TCE, og NOAEC for denne effekt kan fastsættes til ca. 4300 mg/m³.

TCE anses på dette grundlag for at kunne påvirke centralnervesystemet, hørelsen, lever og nyrer hos mennesker ved inhalation gennem længere tid.

6.4 Genotoksicitet

TCE er blevet testet for skadelig virkning på generne i en lang række forskellige tests. Der er set klar mutagen virkning i flere in vitro testsystemer. Resultaterne i en lang række in vivo tests rettet mod forskellige endpoints er inkonsistente. Hos patienter med nyretumorer er der i to studier fundet en sammenhæng mellem mutationer i et specifikt gen i tumorceller fra nyrerne og arbejdsmæssig eksponering for TCE, men data er ikke tilstrækkelige til en klar konklusion.

EU’s ’Specialised Experts’ gruppe har for nyligt vurderet, at TCE har genotoksisk virkning in vivo i somatiske celler, men at der på baggrund af de tilgængelige data ikke kan foretages en vurdering for genotoksisk virkning i kønsceller.

I EU er TCE klassificeret Mut3;R68 (mulighed for varig skade på helbred) (MM 2002).

TCE anses på dette grundlag for at kunne forårsage genetiske skader hos mennesker.

6.5 Cancer

Den kræftfremkaldende virkning af TCE er undersøgt i en række studier af arbejdere eksponeret for TCE via inhalation. I de fleste af studierne sås ingen klar sammenhæng mellem eksponering for TCE og øget forekomst af kræft.

Et velgennemført kohortestudie indikerer en øget risiko for forekomst af kræft, især en speciel form for lymphom (non-Hodgkin’s lymphoma), hos TCE eksponerede arbejdere. To andre studier indikerer øget risiko for udvikling af tumorer i nyrerne hos arbejdere eksponeret for høje TCE koncentrationer i arbejdsmiljøet.

Der er ingen studier vedrørende en eventuel kræftfremkaldende virkning hos mennesker efter oral eksponering for TCE.

EU’s ’Specialised Experts’ gruppe har for nyligt konkluderet, at der sandsynligvis er en sammenhæng mellem TCE eksponering og øget forekomst af nyretumorer samt non-Hodgkin’s lymphom, men at bias og confounders ikke helt kan udelukkes, hvorfor ’Specialised Experts’ ikke anbefalede klassifikation af TCE som et humant carcinogen (EU kategori 1).

TCE har kræftfremkaldende virkning hos forsøgsdyr. Hos rotter ses tumorer i nyrerne og hos mus i leveren ved inhalation af ca. 3200 mg/m³, men ikke ved ca. 1600 mg/m³. Der er også set tumorer i nyrer hos rotter og i lever hos mus efter oral administration af TCE. Endvidere er der set lungetumorer hos mus efter inhalation af ca. 800 mg/m³ i et enkelt studie, men ikke ved ca. 540 mg/m³ i et andet studie. Virkningsmekanismen for udvikling af nyretumorer hos rotter er ikke afklaret, og effekten må på denne baggrund vurderes som værende relevant for mennesker. Det er sandsynliggjort, at udviklingen af tumorer i leveren hos mus skyldes den peroxisom prolifererende virkning af en specifik TCE metabolit (trichloreddikesyre), en mekanisme som ikke er relevant for mennesker.

IARC (1995) har vurderet TCE som sandsynligt kræftfremkaldende hos mennesker (IARC gruppe 2A), der er begrænset evidens hos mennesker men tilstrækkelig evidens hos forsøgsdyr.

I EU er TCE klassificeret Carc2;R45 (kan fremkalde kræft) (MM 2002).

TCE anses på dette grundlag for at kunne fremkalde kræft hos mennesker.

6.6 Reproduktionstoksicitet

Sammenhæng mellem eksponering for TCE i arbejdsmiljøet og øget risiko for abort eller medfødte misdannelser hos fosteret er undersøgt i adskillige studier. Der kan ikke drages en klar konklusion på baggrund af disse studier.

Hos forsøgsdyr påvirker TCE fertiliteten, men kun ved høje dosisniveauer, hvor der samtidigt ses generelle toksiske effekter, som beskrevet ovenfor.

Hos forsøgsdyr er der i konventionelle studier ikke set effekter på afkommet efter eksponering af mødrene via inhalation (op til ca. 9700 mg/m³) i drægtighedsperioden. I tests for påvirkning af nervesystemet hos afkom af rotter givet TCE oralt i drægtighedsperioden er der set effekter ved doser fra 30 til 110 mg/kg/dag.

TCE anses på dette grundlag for hos mennesker muligvis at kunne påvirke fertiliteten samt at kunne skade barnet under graviditeten. Effekterne er set ved relativt høje koncentrationer/dosisniveauer, hvorfor risikoen vurderes som værende lille.

6.7 Kritisk effekt og tolerabel koncentration

På baggrund af den nuværende viden vurderes det, at inhalation af TCE gennem længere tid kan give anledning til uønskede effekter hos mennesker i form af påvirkning af centralnervesystemet, skadelige effekter på lever, nyrer, fertilitet og på barnet under graviditeten, samt hørenedsættelse, genetiske skader, og udvikling af kræft. Den kritiske effekt vurderes at være den kræftfremkaldende effekt. TCE vurderes som et genotoksisk og kræftfremkaldende stof, dvs. at den kræftfremkaldende effekt igangsættes via en påvirkning af generne. Der anses ikke at være en tærskelværdi for denne effekt, dvs. en nedre grænse hvorunder der ikke er en risiko for udvikling af kræft. Der kan således ikke fastsættes en tolerabel koncentration for den kritiske effekt, hvorfor eksponeringen for TCE bør være så lav som praktisk opnåelig.

Miljøstyrelsen har for TCE beregnet luftkvalitetskriteriet til 0,001 mg/m³ (10^-6 livstidsrisiko for udvikling af kræft) (Larsen 1995). Ifølge Luftvejledningen (MST 1990) sættes B-værdien til 40 gange luftkvalitetskriteriet for kræftfremkaldende stoffer, dvs. for TCE er B-værdien fastsat til 0,04 mg/m³ (MST 2002).

Arbejdstilsynet har for TCE fastsat en grænseværdi i arbejdsmiljøet til 55 mg/m³ (At 2005a).

For chlorerede opløsningsmidler accepterer Arbejdstilsynet efter anbefaling fra Arbejdsmiljøinstituttet en værdi på 1/200 af grænseværdien i arbejdsrum (At 2005b).

6.8 Referencer

At (2005a). Grænseværdier for stoffer og materialer. At-Vejledning fra Arbejdstilsynet C.0.1 April 2005.

At (2005b). Kommentar fra Finn Gamél Christensen til styregruppen 7. februar 2005.

EC (2001). Trichloroethylene. European Union Risk Assessement Report. European Chemicals Bureau.

EEC (2005). Annex I of Council Directive 67/548/EEC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances. June 6 2005. http://ecb.jrc.it/classification-labelling/

IARC (1995). Trichloroethylene. In: IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk to Humans, Dry cleaning, some chlorinated solvents and other industrial chemicals, Volume 63, Lyon.

Larsen PB (1995): Evaluation of health hazards by exposure to trichloroethylene and estimation of quality criteria in soil and drinking water. Instituttet for Toksikologi, Levnedsmiddelstyrelsen, 1995. Baggrundsrapport udarbejdet for Miljøstyrelsen.

MM (2002). Bekendtgørelse af listen over farlige stoffer. Bekendtgørelse nr. 439 af 3. juni 2002. Miljøministeriet.

MST (2002). B-værdivejledningen. Vejledning Nr. 2 2002. Miljøstyrelsen, Miljøministeriet.

MST (1990). Begrænsning af luftforurening fra virksomheder. Vejledning fra Miljøstyrelsen nr. 6 1990.

WHO (1985). Trichloroethylene. Environmental Health Criteria 50. International Programme on Chemical Safety. World Health Organization, Geneva.

7 Chlorerede opløsningsmidler - Tetrachlorethylen

Denne farlighedsvurdering er udarbejdet med udgangspunkt i følgende referencer: EC (2004), EC (1996), IARC (1995), Larsen (1995/2001), WHO (1984).

7.1 Toksikokinetik

Tetrachlorethylen (TeCE) optages hurtigt ved indånding af dampe og ved oral indtagelse. Absorptionen efter oral indgift er næsten fuldstændig. TeCE fordeles hurtigt til kroppens væv og organer, men med størst affinitet for fedtrige væv. Langt den overvejende del af det optagne TeCE udskilles uomdannet via lungerne (ca. 80% hos mennesker og op til ca. 90% hos rotter). TeCE omsættes i leveren ved oxidation til en række mere vandopløselige metabolitter, som udskilles med urinen (2-3% af dosis), i fæces (ca. 2% af dosis), og i udåndingsluften (ca. 1%).

Der er også indikationer for, at der sker en konjugering med glutathion, og denne omsætningsvej, som sandsynligvis først finder sted ved høje dosisniveauer, leder til dannelse af metabolitten S-1,2,2-trichlorvinylcystein i nyrerne.

Der er fundet kvantitative forskelle mellem forskellige arter, men ikke kvalitative, mht. omsætningen af TeCE.

7.2 Akut toksicitet

Hos mennesker påvirker TeCE primært centralnervesystemet, men der kan også ses påvirkning af leveren ved meget høje koncentrationer. Koncentrationer fra ca. 7500 mg/m³ kan medføre beruselse og bevidstløshed, mens eksponering for ca. 1400 mg/m³ kan medføre opstemthed, hovedpine, sløvhed, nedsat koordinationsevne, kvalme og opkastning. Der kan fastsættes et nul-effektniveau (NOAEC) på ca. 720 mg/m³ for effekter på centralnervesystemet. TeCE virker hos mennesker irriterende i næse/svælg og på øjnene ved ca. 700 mg/m³.

Hos forsøgsdyr ses ligeledes en påvirkning af centralnervesystemet samt leveren ved høje akutte eksponeringer. Hos forsøgsdyr er rapporteret LC₅₀-værdier på over 20.000 mg/m³ for rotter og mus, og orale LD₅₀-værdier fra 2600 til 7800 mg/kg.

Data tyder ikke på, at TeCE har en sensibiliserende virkning.

TeCE har lav akut toksicitet. De akutte samt de irritative effekter vurderes på ovennævnte baggrund ikke som værende af kritisk betydning i relation til eksponering for TeCE i indeklimaet.

7.3 Toksicitet ved gentagen eksponering

Ved længerevarende inhalation af TeCE ses hos mennesker primært en påvirkning af centralnervesystemet, men der er også set effekter på leveren. På baggrund af de tilgængelige, men begrænsede studier, kan der fastsættes et NOAEC på ca. 135 mg/m³ for effekter på centralnervesystemet. Hos arbejdere er der i nogle studier ikke påvist ændringer i leverfunktionen efter inhalation af ca. 700-2800 mg/m³, mens nedsat leverfunktion og levercirrhosis er rapporteret i andre studier, hvori der dog ikke er angivet eksponeringsniveauer.

Hos forsøgsdyr ses ligeledes en påvirkning af centralnervesystemet efter inhalation af TeCE gennem længere tid, og der kan fastsættes et NOAEC på ca. 5400 mg/m³.

Endvidere ses hos forsøgsdyr også effekter på lever og nyrer.

Effekter på leveren inkluderer øget organ vægt, øget enzymaktivitet, stigning i niveauer af enzymer der er markører for nedsat leverfunktion, fedtinfiltration, hypertrofi af leverceller, og ved meget høje doser levercelle nekrose. Der er også set peroxisom proliferation hos både mus og rotter efter oral administration af TeCE. Mus er tilsyneladende mere følsomme end rotter, idet effekten er meget mere markant hos mus end hos rotter. Der er set effekter på leveren ved den laveste koncentration (60 mg/m³) testet i dyreforsøg (mus), hvorfor der ikke kan fastsættes et NOAEC.

Effekter på nyrerne er set hos rotter og mus ved koncentrationer fra ca. 2000 mg/m³ og fra ca. 1400 mg/m³, respektivt. Studier med oral administration af TeCE indikerer, at effekterne på nyrerne hos hanrotter (dannelse af hyalin dråber i proximale tubuli) sandsynligvis er specifikke for dette species og således ikke relevante for mennesker. På denne baggrund fastsættes et NOAEC på ca. 1400 mg/m³ for effekter i nyrerne baseret på studier med mus.

TeCE anses på dette grundlag for at kunne påvirke centralnervesystemet, lever og nyrer hos mennesker ved inhalation gennem længere tid.

7.4 Genotoksicitet

TeCE er blevet testet for skadelig virkning på generne i en lang række forskellige tests.

Der er ikke set en sammenhæng mellem genotoksicitet og arbejdsmiljømæssig eksponering for TeCE i tre humane studier, men som følge af begrænsninger i disse studier kan der ikke drages en klar konklusion. Der er ligeledes ikke set skadelig virkning på generne i langt de fleste konventionelle in vivo og in vitro tests, men der er også forskellige former for begrænsninger i flere af disse tests, hvorfor der ikke på baggrund af disse kan drages en klar konklusion.

Flere TeCE metabolitter har vist genskadende virkning i bakterie tests. En specifik metabolit (S-1,1,2-trichlorvinylcystein), som sandsynligvis kun dannes ved eksponering for relativt høje koncentrationer af TeCE, har vist klar mutagen virkning.

TeCE anses på dette grundlag ikke for i sig selv at kunne forårsage genetiske skader hos mennesker, men et genskadende potentiale som følge af omdannelse til visse metabolitter kan ikke udelukkes.

7.5 Cancer

Den kræftfremkaldende virkning af TeCE er undersøgt i en række studier (mortalitet og incidens) af arbejdere eksponeret for TeCE. Der er endvidere studier, som har undersøgt sammenhængen mellem eksponering for TeCE i drikkevand og forekomst af kræft i den generelle befolkning. De fleste af disse epidemiologiske studier indikerer, at der ikke er en sammenhæng mellem eksponering for TeCE og øget risiko for udvikling af kræft, inklusive tumorer i lever og nyrer. Der er dog i nogle af mortalitetsstudierne af arbejdere rapporteret en positiv sammenhæng for udvikling af kræft i spiserør, svælg, mundhule og tunge, samt livmoderhalskræft og en speciel form for lymphom (non-Hodgkin’s lymphoma), men det kan ikke udelukkes, at forekomsten af disse tumorformer skyldes confounders.

TeCE har kræftfremkaldende virkning hos forsøgsdyr. Hos rotter af begge køn er set øget forekomst af en speciel form for leukæmi (mononucleær celle leukæmi), og hos hanrotter en meget sjælden tumorform i nyrerne – begge ved inhalation af TeCE fra ca. 1400 mg/m³ (den laveste koncentration i studiet). Efter kronisk oral administration i doser op til ca. 950 mg/kg/dag sås ingen øget forekomst af tumorer, men studiet har en begrænsning pga. en meget høj og tidlig mortalitet. Virkningsmekanismen for udvikling af nyretumorer hos rotter er ikke afklaret, og effekten må på denne baggrund vurderes som værende relevant for mennesker.

Hos mus ses tumorer i leveren ved inhalation af ca. 700 mg/m³ (laveste koncentration i studiet) og ved orale doser fra ca. 400-550 mg/kg/dag (laveste dosisniveau der er undersøgt). Det er sandsynliggjort, at udviklingen af tumorer i leveren hos mus skyldes den peroxisom prolifererende virkning af TeCE, en mekanisme som ikke er relevant for mennesker.

IARC (1995) har vurderet TeCE som sandsynligt kræftfremkaldende hos mennesker (IARC gruppe 2A), der er begrænset evidens hos mennesker men tilstrækkelig evidens hos forsøgsdyr.

I EU er TeCE klassificeret Carc3;R40 (mulighed for kræftfremkaldende effekt) (MM 2002).

TeCE anses på dette grundlag for muligvis at kunne fremkalde kræft i nyrerne hos mennesker ved eksponering for høje koncentrationer af TeCE, men risikoen herfor vurderes som værende lille.

7.6 Reproduktionstoksicitet

Sammenhæng mellem eksponering for TeCE i arbejdsmiljøet og øget risiko for abort eller medfødte misdannelser hos fosteret, samt for påvirkning af fertiliteten er undersøgt i flere studier. I to studier er der ikke fundet en påvirkning af forplantningsevnen hos mennesker eksponeret for TeCE i arbejdsmiljøet, mens der er andre studier, som har rapporteret nedsat sædcellekvalitet hos mænd og menstruationsforstyrrelser hos kvinder. I flere studier er det undersøgt, hvorvidt der er en sammenhæng mellem eksponering for TeCE i arbejdsmiljøet og øget risiko for spontan abort. Alle de humane studierne har begrænsninger blandt andet i relation til angivelse af eksponeringsniveauer og samtidig eksponering for andre opløsningsmidler, og der kan således ikke drages klare konklusioner på baggrund af disse studier.

Hos rotter sås ingen påvirkning af forplantningsevnen efter inhalation af TeCE i koncentrationer op til ca. 7000 mg/m³. Effekter på afkommet i form af reduceret vægt sås ved ca. 2100 mg/m³ og i form af reduceret kuldstørrelse, overlevelse og tilvækst ved ca. 7000 mg/m³. Der sås ligeledes alvorlige toksiske virkninger hos mødrene (effekter på centralnervesystemet) ved ca. 7000 mg/m³ og lettere virkninger ved ca. 2100 mg/m³. NOAEC kan på denne baggrund fastsættes til ca. 700 mg/m³ for både forældregenerationen og afkommet.

Hos rotter og kaniner eksponeret for TeCE ved inhalation af koncentrationer op til ca. 3400 mg/m³ i drægtighedsperioden er der ikke set effekter på fostrene. Ved højere koncentrationer, hvor også mødrene var påvirkede, er set effekter på fostrene hos rotter. Hos fostre af mus er der set en let forsinket udvikling ved ca. 2100 mg/m³, men også mødrene var påvirkede ved denne koncentration. Ved høje orale doser, 900 og 1200 mg/kg/dag, hvor mødrene var alvorligt påvirkede, er der set resorptioner og reduceret vægt hos fostrene af rotter.

TeCE anses på dette grundlag for hos mennesker muligvis at kunne skade barnet under graviditeten. Effekterne er set ved relativt høje koncentrationer, hvor mødrene ligeledes var påvirkede, hvorfor risikoen for skader på barnet under graviditeten vurderes som værende lille.

7.7 Kritisk effekt og tolerabel koncentration

På baggrund af den nuværende viden vurderes det, at inhalation af TeCE gennem længere tid kan give anledning til uønskede effekter hos mennesker i form af påvirkning af centralnervesystemet, skadelige effekter på lever og nyrer samt på barnet under graviditeten, og muligvis udvikling af kræft. De kritiske effekter ved inhalation af TeCE vurderes at være effekterne på centralnervesystemet og leveren.

De humane data indikerer et NOAEC på ca. 135 mg/m³ for effekter på centralnervesystemet. På baggrund af den nuværende viden fra studier i forsøgsdyr kan der ikke fastsættes et NOAEC for effekter på leveren, idet der er set effekter ved den laveste koncentration testet (ca. 60 mg/m³), ligesom det ikke kan afklares, hvorvidt levereffekterne hos mus skyldes peroxisom proliferation, en mekanisme som ikke er relevant for mennesker.

Miljøstyrelsen har for TeCE beregnet luftkvalitetskriteriet til 0,006 mg/m³ baseret på effekter i leveren hos mus ved ca. 60 mg/m³ og under anvendelse af en samlet usikkerhedsfaktor på 10.000 (Larsen 1995, MST 2002).

Arbejdstilsynet har for TeCE fastsat en grænseværdi i arbejdsmiljøet til 70 mg/m³ (At 2005a).

For chlorerede opløsningsmidler accepterer Arbejdstilsynet efter anbefaling fra Arbejdsmiljøinstituttet en værdi på 1/200 af grænseværdien i arbejdsrum (At 2005b).

7.8 Referencer

At (2005a). Grænseværdier for stoffer og materialer. At-Vejledning fra Arbejdstilsynet C.0.1 April 2005.

At (2005b). Kommentar fra Finn Gamél Christensen til styregruppen 7. februar 2005.

EC (2004). Tetrachloroethylene. European Union Risk Assessement Report. European Chemicals Bureau. Fortroligt udkast.

EC (1996). Tetrachloroethylene. European Union Risk Assessement Report. European Chemicals Bureau. Fortroligt udkast.

EEC (2005). Annex I of Council Directive 67/548/EEC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances. June 6 2005. http://ecb.jrc.it/classification-labelling/

IARC (1995). Tetrachloroethylene. In: IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk to Humans, Dry cleaning, some chlorinated solvents and other industrial chemicals, Volume 63, Lyon.

Larsen PB (1995): Evaluation of health hazards by exposure to tetrachloroethylene and estimation of quality criteria in soil and drinking water. Instituttet for Toksikologi, Levnedsmiddelstyrelsen, 1995. Baggrundsrapport udarbejdet for Miljøstyrelsen.

MM (2002). Bekendtgørelse af listen over farlige stoffer. Bekendtgørelse nr. 439 af 3. juni 2002. Miljøministeriet.

MST (2002). B-værdivejledningen. Vejledning Nr. 2 2002. Miljøstyrelsen, Miljøministeriet.

WHO (1984). Tetrachloroethylene. Environmental Health Criteria 31. International Programme on Chemical Safety. World Health Organization, Geneva.

| Forside | | Indhold | | Forrige | | Top |

Version 1.0 August 2006, © Miljøstyrelsen.