Økologisk byfornyelse og spildevandsrensning Nr. 54 2005 – Risikovurdering af anvendelse af lokalt opsamlet fæces i private havebrug

Risikovurdering af anvendelse af lokalt opsamlet fæces i private havebrug

7 Dosis-respons kurver

7.1 Modeller for sammenhæng mellem dosis og respons
7.2 Beskrivelse af dosis-respons kurver i den kvantitative risikovurdering

Sammenhænge mellem dosis og respons for mikroorganismer er vanskelige at fastlægge fordi de kan variere stærkt afhængigt af dyreart, eksponeringsmåde og modstandskraft. Oftest er de søgt fastlagt for raske yngre forsøgspersoner eller forsøgsdyr udsat for relativt høje doser, og herefter har man forsøgt at ekstrapolere til lavere doser ved hjælp af semi-mekanistiske modeller og brug af usikkerhedsfaktorer for at tage hensyn til personer med nedsat modstandskraft. En anden metode er at tage udgangpunkt i konkrete hændelser, hvor en population har været udsat for et patogen og registrere antallet af påvirkede personer, men her er den dosis som folk har været udsat for meget svær at estimere.

Viden om antal mikroorganismer og deres virulens kan for mange mikroorganismers vedkommende være lidet kendt, da de kan være vanskelige at dyrke i laboratoriet specielt i medier der anvendes til at vurdere patienters infektionsstatus og antal og virulens kan derfor være meget svære at vurdere.

Der er kun meget begrænset viden om variationen i immunstatus i befolkningen og nedsat immunforsvar kan komme til udtryk i nogle enkelte organer afhængig af om kontakten sker gennem indånding af aerosoler, ved hudkontakt eller ved indtagelse. Desuden varierer modstandsdygtigheden med alder, årstid, sundhedstilstand mm.

7.1 Modeller for sammenhæng mellem dosis og respons

De matematiske modeller for dosis-respons kurver er baseret på risikoen for, at et patogen medfører, at personen bliver inficeret. Der er to modeller, der almindeligvis benyttes. Den simple model antager, at hver mikroorganisme medfører en risiko for infektion der er uafhængig af hvor mange mikroorganismer, der angriber værten. Den mere komplicerede model antager, at der opstår en synergieffekt når mange ens mikroorganismer på én gang angriber værten.

7.1.1 Risiko for infektion er uafhængig af antallet af patogener (Eksponentiel model)

Når risikoen for infektion er afhængigt af hver enkelt patogens smittegrad benyttes en simpel eksponentiel model af typen

(7.1)

hvor k er større end 1. Et lavt k betyder, at risikoen for infektion er høj. Hvis k sættes lig 1 benævnes modellen "Maksimum risk" modellen svarende til, at det er sikkert, at man bliver inficeret hvis man bliver eksponeret for patogenet.

7.1.2 Risiko for infektion er afhængigt af antallet af patogener (Beta Poisson-model)

I det tilfælde benyttes en parameter mere i modellen, svarende til, at sammenhængen mellem dosis og respons er mere kompliceret:

(7.2)

hvor N₅₀ er medianen i fordelingen, dvs. den dosis der medfører, at 50% af populationen bliver inficeret, mens er en dimensionsløs parameter.

Det bemærkes, at der er begrænsninger i de værdier, som N₅₀ og kan antage. Hvis N₅₀ er lav er der risiko for, at den beregnede sandsynlighed for infektion er højere end sandsynligheden for at blive inficeret ved indtag af mindst en organisme jf. maksimum risk modellen, hvilket ikke er fysisk muligt. Derfor bør en Beta-Poisson model altid verificeres i forhold til "Maksimum-risk" modellen for at sikre, at modellen ikke overestimerer sandsynligheden for at blive inficeret. Dette diskuteres f.eks. i Teunis og Havelaar (2000)

7.1.3 Litteratursøgning på estimerede dosis-respons kurver

I Tabel 7.1 er angivet de mest anerkendte undersøgelser af sammenhænge mellem dosis og respons for de relevante patogener. Informationerne er vist grafisk i Figur 7.1. Det fremgår at bakterier kræver de største doser for at medføre infektion, mens virus er mere infektiøst, specielt overfor nogle personer. Det er i overensstemmelse med de generelle erfaringer på området.

I Tabel 7.1 er der medtaget en reference for EHEC, der angiver en mere præcis og samtidigt meget højere infektiv dosis end de øvrige referencer. Referencen er baseret på undersøgelser af kaniner. De enkelte patogener kan have meget forskellige karakteristika overfor forskellige værter og derfor er denne reference ikke inddraget ved estimation af dosis-respons kurven for EHEC. For Ascaris benyttes maximum-risk modellen, da ét æg er tilstrækkeligt til infektion.

Tabel 7.1 Resultat af litteraturstudie på dosis-respons sammenhænge for relevante mikroorganismer ved oral indtagelse. De to afrapporterede modeller på hhv. Giardia og Cryptosporidium er baseret på det samme datamateriale.

Patogen	Dose-response middelværdi	Reference
Salmonella	N₅₀=23600; = 0,3126	Haas et al., 1999
EHEC	Infective dose 10	Hegrestad, 2001
	Infective dose 100-1000 (O157)	Stenström, 2003
	Infective dose <100	Szewzyk et al., 2000
	N₅₀=5,96*10⁵; α= 0,49 (kaniner)	Haas et al, 2000
Rotavirus	N₅₀=5,60; α= 0,265	Haas et al., 1993 based on data from Ward et al., 1986
Hepatitis A	N₅₀=30; α= 0,2	Shuval et al, 1997
Giardia	k=50,23	Rose et al., 1991
	k=50,25	Teunis et al.,1996
Cryptosporidium	k=238,6	Haas et al., 1996
	k=249	Teunis et al., 1996
Ascaris	Principelt er ét æg tilstrækkeligt til infektion. For at udskille æg kræves indtagelse af såvel han- som hunæg.

Figur 7.1 Oversigt over estimerede dosis-respons kurver i litteraturen. Justeres så relevante patogener med

Figur 7.1 Oversigt over estimerede dosis-respons kurver i litteraturen. Justeres så relevante patogener med.

7.2 Beskrivelse af dosis-respons kurver i den kvantitative risikovurdering

Kurverne i Figur 7.1 ligner de kurver, som benyttes til at beskrive usikkerheden på de øvrige variable såsom f.eks. indtaget i jord beskrevet i Figur 6.2. Der er dog væsentlig forskel. Dosis-respons kurverne i Figur 7.1 er en kurve af middelværdier. For hver dosis er der en beregnet sandsynlighed for infektion. Denne sandsynlighed er behæftet med en vis usikkerhed, se Figur 7.2.

Figur 7.2 Dosis-respons kurve for Rotavirus med indtegnede 95% konfidensgrænser. Den "sande" kurve ligger med 95% sandsynlighed i intervallet mellem de stiplede linier for den undersøgte gruppe af personer. De sorte prikker angiver procentdelen af inficerede, baseret på 5-11 forsøgspersoner. Der er også forsøgsusikkerhed på disse enkelte kurver som angivet ved punktet med dosis = 9. Usikkerheden mindskes ved at inddrage flere personer og flere doser i en samlet model for dosis-respons sammenhængen.

Som det fremgår af det foregående er kendskabet til infektiøse doser og dosis-respons sammenhænge begrænset, ligesom den naturlige variation mellem forskellige individer er stor. Ved opstillingen af operationelle dosis-respons kurver er der benyttet afrapporterede undersøgelser af usikkerheden på dosis-respons sammenhænge. Der er væsentlige forbehold overfor disse studier:

Undersøgelserne er baseret på studier af en forholdsvist homogen gruppe af forsøgspersoner. De personer der eksponeres for fæces vil være mere heterogen end forsøgsgruppen, fordi også sårbare grupper og ekstra resistente grupper indgår i undersøgelsen.
Der er benyttet store doser i forhold til de doser man typisk vil blive udsat for i forbindelse med lokal håndtering af fæces. Den mindste dosis der er undersøgt i de 51 doser med forskellige typer af Salmonella og forsøgspersoner er 12000 bakterier.
Undersøgelserne er baseret på et indtag af en veldefineret undertype af patogenet. Der er i praksis flere udgaver (strains) af patogenet. Disse strains kan have forskellige karakteristika, herunder infektivitet. Datamaterialet er væsentligt bedre for Salmonella end for de øvrige patogener.

Faktorer bevirker, at den faktiske usikkerhed ofte være større end den som er rapporteret i de foretagne undersøgelser.

De afrapporterede undersøgelser angiver usikkerhederne i form af enten konfidensbånd som angivet på Figur 7.2 eller i form af plots af usikkerhederne på hhv. k i eksponential modellen og N₅₀ og i Beta-Poisson modellen. Som led i denne undersøgelse er disse usikkerheder beskrevet ved hjælp af statistiske modeller for usikkerheden på parametrene k, N₅₀ og . Ved beskrivelsen af usikkerhederne er der lagt vægt på følgende karakteristika:

Den beregnede dosis-respons kurve kan ikke overstige maksimum-risk kurven svarende til k = 1 i eksponential modellen. Hvis den beregnede dosis-respons kurve overstiger denne værdi angives en respons svarende til maksimum risk.
De resulterende konfidensintervaller for dosis-respons kurven skal i almindelighed være mindst lige så brede som de i undersøgelserne angivne intervaller. Den modellerede øvre konfidensgrænse skal være højere end den i undersøgelsen angivne øvre konfidensgrænse.
Der lægges mest vægt på usikkerhederne i de lave områder, svarende til de doser som man i praksis vil blive udsat for i forbindelse med de scenarier der analyseres for.

De variationer der er benyttet i dosis-respons modellerne er beskrevet i bilag C. Typisk betyder variationerne, at dosis kan variere med en op til en faktor 100 for en given risiko for infektion.