5 Konklusion

Transport af bekæmpelsesmidler over moderkagen, analogier til percutan transport og modellering

Projektet har opfyldt sit hovedformål og leveret viden af både grundvidenskabelig og anvendelsesorienteret værdi.

Ni modelstoffers – heraf 5 pesticider - transport over hhv. den dermale og den placentale barriere er blevet undersøgt med henblik på matematisk modellering af transport i forhold til stoffernes fysisk/kemisk egenskaber. De undersøgte modelstoffer var benzoesyre, bisphenol A, caffein samt antipyrin og bekæmpelsesmidlerne dimethoat, glyphosat, methiocarb, miconazol og tebuconazol.

Der er blevet gennemført undersøgelser af transport over placenta for i alt 9 stoffer med gode resultater. Dermale studier blev gennemført for 4 af de 9 stoffer og hudpenetrationsdata for de resterende stoffer blev benyttet fra tidligere undersøgelser.

Betydningen af forskellige fysisk-kemiske egenskaber for transporten over de to barrierer blev beskrevet for de ni stoffer ligesom sammenhængen mellem transport over hud kontra transport over placenta blev belyst. Ligheder og forskelle i transport for de testede 9 modelstoffer blev illustreret.

For transport over huden kan en række konklusioner drages af projektet:

Der var en lineær sammenhæng mellem logKow og log Kρ for stoffer med logKow < ca. 2-3. Denne sammenhæng er dog kun baseret på 4 modelstoffer
Studierne indikerer at stoffer med logKow > ca. 2-3 deponeres i større mængde i huden (25-40 %) end stoffer med en logKow < 2-3
Der indikeres en lineær sammenhæng mellem molekylevægt og lag-time for hudpenetration, og mellem molekylevægt og deponering i huden
To stoffer penetrerer ikke huden, og deponeres endvidere kun i nogen grad i huden: antipyrin (3,2 % deponering) og miconazol (8,4 % deponering). Det kan ikke forklares umiddelbart ud fra molekylevægte, logK_ow eller vandopløseligheder (188 Da, 0,38 og 52 g/L hhv. 416 Da, 5,9 og 0,00001 g/L)

For transport over placenta kan følgende konklusioner drages af projektet:

Der var en lineær sammenhæng mellem forholdet mellem koncentrationerne på den føtale og maternelle side af placenta (FM-ratio) og logKow, og mellem den initiale transporthastighed (IPK) og logK_ow
Tre stoffer passer ikke ind i den generelle sammenhæng: glyphosat (ioniseret ved fysiologisk pH); miconazol passerer ikke over placenta, men deponeres sandsynligvis i placentavævet; methiocarb passerer kun i begrænset mængde placenta, og ophobes tilsyneladende ligeledes i placentavævet
Studierne indikerer at der ikke er en sammenhæng mellem molekylevægt og FM-ratio, og mellem molekylevægt og IPK

I modelforsøgene blev der anvendt terminale placentaer, som anses for det stadie, hvor placenta er tyndest og dermed det stadie, hvor stoffer må forventes at passere placenta lettest. Transporten af stoffer over placenta varierer med tiden gennem graviditeten på samme vis som også fostrets sårbarhed gør. Dette bør tages med i betragtning ved vurdering af risici forbundet med eksponering af fosteret.

For sammenligning mellem transport over placenta og hud kan følgende konklusioner drages af projektet:

For flere af modelstofferne ses en betydelig lag-time ved transport over huden (bl.a. dimethoat, bisphenol A, tebuconazol). En sådan lag-time ses ikke i samme grad ved transplacental transport, idet en lille lag-time dog kan anes for stofferne bisphenol A, tebuconazol og methiocarb. Årsagen er sandsynligvis større mulighed for temporær deponering i huden i forhold til placenta
For hovedparten af modelstofferne ses et sammenligneligt optagelsesmønster over den dermale og placentale barriere, hvilket indikerer, at de samme fysisk-kemiske parametre har betydning for transporten af stoffer over både hud og moderkage
Der er dog stoffer blandt de undersøgte, som ikke passer ind i de sammenhænge, som kan beskrives for størsteparten af stofferne. Disse stoffer afviger i forhold til forskellige parametre, dvs. at der ikke er et ensartet mønster for afvigelserne. Ligeledes ved man at der kan forekomme en grad af metabolisering i både hud og placenta, der kan ændre på det billede som er belyst i dette projekt. Metabolisering resulterer oftest i mere hydrofile stoffer med ændret molekylevægt samt ofte tab af funktionelle grupper og detoksificering af stoffet. Dog vil metabolisering i nogle tilfælde netop føre til toksiske stoffer som f.eks. i tilfældet med benz(A)pyren.
Årsagen til afvigelser bør undersøges nærmere. Data fra yderligere stoffer kan belyse disse forhold og bidrage til forståelse for sammenhængene, og dermed til at forbedre modellen ved at beskrive dens anvendelsesområde (’domæne’) mere præcist

Overordnede konklusioner af projektet er, at der er ligheder mellem percutan og transplacental absorption, idet der ved såvel transport over huden som transport over placenta er sammenhæng med stoffernes fysisk/kemiske egenskaber.