| Indhold |

Miljøprojekt nr. 661, 2002

Litteraturudredning vedrørende human medicin i miljøet

Indholdsfortegnelse

1. Forord

Denne litteraturudredning skal på et overordnet niveau vurdere, om der er grund til at frygte for effekter i miljøet af lægemidler anvendt til mennesker.

Opmærksomheden omkring stoffer, der kan have specielle effekter på organismer, er blevet skærpet i de seneste år, hvor hidtil ukendte påvirkninger af både dyrs og menneskers forplantningsevner formodes at stamme fra stoffer med østrogenlignende virkning.

Projektet omfatter en litteraturudredning af potentialet for hovedgrupper af lægemidler til human brug med hensyn til uønskede effekter og akkumulering i det ydre miljø. Hovedgrupperne inddeles i forhold til stoffernes anvendelse, dvs. i henhold til deres anatomisk terapeutiske klassifikation (ATC). Forbrugsdata for Danmark er at finde på Lægemiddelsstyrelsens udmærkede netside på http://www.dkma.dk, som projektet har trukket på.

2. Sammendrag

Industrielle kemikalier, pesticider og metaller er blandt den typiske række af kilder til belastning af miljøet med potentielt farlige stoffer, mens lægemidler sjældent nævnes. Dette projekt omfatter en overordnet litteraturudredning af potentialet for uønskede effekter og akkumulering i det ydre miljø fra normal terapeutisk anvendelse af lægemidler til human brug.

Tabel 2.1
Oversigt over miljøvurdering for ATC grupper og identifikation af enkeltstoffer, der kan være problematiske. Parentes angiver L25 stof i gruppe, som ikke kan vurderes.

Der er søgt efter toksicitetsdata på lægemidlerne på L25, hvor der dog kun er fundet informationer på et fåtal. Der er fra den tilgængelige litteratur indsamlet data på koncentrationer af lægemidler og -metabolitter i miljøet (24 enkeltstoffer), ligesom de tilgængelige data på økotoksikologiske test er samlet (17 enkeltstoffer). Nedbrydningsdata og værdier for oktanol-vand koefficienter er givet for 48 stoffer. Disse data har indgået i vurderingen af potentialet for miljøeffekter.

Tabel 2.2
Oversigt over miljøvurdering for enkeltstoffer, der evt. kunne undersøges nærmere.

To kandidater til potentielle miljøproblemer fra hjerte- og kredsløbsbehandling (furosemid og bendroflumethiazid) anvendes i store mængder, men der var ikke tilstrækkelige data til en evaluering. Der gøres opmærksom på, at ingen af de målte koncentrationer stammer fra Danmark, og at regionale forskelle i forbrug kan påvirke udledningsmønsteret.

Der er ikke indenfor projektets rammer identificeret data for sorption eller toksicitet af lægemidler i jord som kan anvendes til en vurdering af muligheden for effekter i jordmiljøet. Flere af lægemidlerne på L25 kan sandsynligvis bindes til slam, ligesom nedbrydeligheden ofte ikke er kendt eller er ringe.

Forbruget af lægemidler på sygehuse indgår ikke i den anvendte statistik. De mulige udledninger fra sygehuse kan repræsentere en betydelig afvigelse fra den gennemsnitlige forekomst af lægemidler i spildevand. Udledninger fra sygehuse og andre behandlingsinstitioner vil virke som punktudledninger formodentlig med højere koncentrationer af lægemidler og -metabolitter og kan medføre afvigende udledningsmønstre i forhold til diffus tilledning fra lægemiddelanvendelse i de øvrige befolkning.

Generelt er de koncentrationer, der findes i miljøet og øvrige kilder til eksponering, betragteligt under de terapeutiske doser, som administreres til mennesker. Det udelukker dog ikke, at der kan være eksponeringsforhold af betydning for sundheden, eksempelvis fra langtidsvirkninger og kombinationseffekter eller hos særligt følsomme grupper.

3. English summary

Prior to their introduction to the Danish market pharmaceuticals are not assessed with respect to their environmental properties or the consequences for the environment of their use. The present project is a literature investigation of the potential for effects and accumulation of pharmaceuticals in the environment from recommended therapeutical use of pharmaceuticals for human use.

Table 3.1
Overview of the assessment of ATC groups and identification of pharmaceuticals that may be problematic. Compounds in parenthesis are on L25, but in groups that cannot be assessed.

Toxicity data on the compounds of the L25 and other pharmaceuticals have been searched in reviews, databases, and in the scientific literature, but have only been identified on a limited number of pharmaceuticals. In all, data on concentrations of 24 individual pharmaceutical and metabolites in the environment are presented, together with the available data on ecotoxicological test (17 compounds). Data on degradability in the environment and octanol-water coefficient are given 48 compounds. These data have been included in the assessments where possible.

Table 3.2
Overview of the assessment of pharmaceuticals according to the effect and estimated or measured exposure, possibly leading to a closer investigation.

Two candidates for potential environmental problems from the ATC group for Cardiovascular system (furosemide and bendroflumethiazide) are both used in large amounts, but there was insufficient data to assess the compounds.

Attention is drawn to the fact that none of the data sets of measured concentrations are from Denmark and both local and regional differences may affect the emission pattern.

In the project no data on sorption properties or toxicity of pharmaceuticals in soil have been identified, which could be used for assessment of toxicity in soil environment. Several of the pharmaceuticals on L25 have a potential for sorption to sludge, and the degradability in soil or sludge is not known or poorly investigated.

The consumption of pharmaceuticals in hospitals is not included in the statistic. Emissions from hospitals and other treatment centres may act as point sources presumably with higher concentrations of pharmaceuticals and metabolites compared to the average occurrence in wastewater.

Generally, the concentrations found in the environment and other sources of non-therapeutic exposure are considerably below the therapeutic doses, normally administered to humans. This does not, however, exclude the possibility that there may be relevant exposure scenarios leading to fx. long term or combination effects, or effects to vulnerable groups.

4. Indledning

4.1 Baggrund

Miljøstyrelsen regulerer anvendelsen af kemiske stoffer og vurderer deres skæbne og farlighed i miljøet. Det drejer sig typisk om industrielt anvendte kemikalier, som ikke har specielle virkemåder i miljøet, og som vurderes på grundlag af generel information om deres giftighed og opførsel i miljøet. Lægemidler er biologisk aktive stoffer, som anvendes overalt i samfundet og som kan forekomme i miljøet som et resultat af udledninger fra produktion, forbrug og bortskaffelse. Der er i de allerseneste år kommet rapporter, som peger på forekomsten af visse lægemidler i miljøet (primært vandmiljøet). Indtil for ganske nyligt har man formodet, at lejlighedsvise problemer med lægemidler i drikkevand og overfladevand skyldtes udsivninger fra lovligt eller ulovligt deponeret medicinholdigt affald, uheld ved produktion af lægemidler og lignende uforudsete tilførsler til miljøet /1/. Flere nyere undersøgelser peger dog på, at lægemidler kan forekomme i vandmiljøet /2/, /3/, /4/. Disse undersøgelser tyder på, at belastningen af miljøet stammer fra den normale anbefalede anvendelse af lægemidler. Kun for ganske få lægemidler er der publiceret beregninger af deres potentiale for effekter i (vand)miljøet /5/. For fire lægemidler er der for nyligt foretaget beregning af risikoen for humane effekter i Danmark /6/. Baseret på anvendelse af en model (EUSES) fandtes der ikke grundlag for at forvente effekter på mennesker.

4.1.1 Godkendelse af lægemidler

Det er ikke et krav til godkendelsen af lægemidler i Danmark, at der foreligger økotoksikologiske vurderinger. Der er et begrænset datagrundlag for miljøvurdering af eksisterende lægemidler.

4.1.2 Nye regler for nye lægemidler

I USA, og formodentlig i Europa, vil der med tiden blive produceret flere miljørelevante data for lægemidler. Nye lægemidler er i USA underlagt krav om en vurdering af de miljømæssige risici ("Final rule" udgivet 29. Juli 1997 (62 FR 40569), og gældende fra 28. August 1997). I EU er der netop vedtaget retningslinier for miljøvurdering af nye veterinære lægemidler, mens en forordning foreligger i udkast for nye humane lægemidler /7/. I disse kommende vurderinger vil miljømæssige forhold blive undersøgt detaljeret inden der gives tilladelse til markedsføring af nye lægemidler.

4.1.3 Miljøvurdering af andre kemikalier

De procedurer som er udviklet til myndigheders regulering af industrielle kemikalier er baseret på at disse kemikalier generelt har uspecifikke virkemåder i miljøet (narkotisk virkning). Man bruger derfor til den økotoksikologiske vurdering tre typiske testorganismer (alge, krebsdyr og fisk) som eksempel på økosystemets komponenter, og ekstrapolerer de målte effekter til økosystemniveau. Den specifikke virkemåde af lægemidler kan ikke nødvendigvis undersøges i de kendte økotoksikologiske test, og selvom der altså skulle foreligge test er det ikke sikkert at ekstrapoleringen af de eventuelle konsekvenser for virkningen i miljøet kan foretages. Information om specificitet må inddrages for hvert enkelt lægemidler eller aktiv stof /7/.

Nærværende litteraturudredning skal på et overordnet niveau vurdere, om der er grund til at frygte for effekter i miljøet af lægemidler anvendt til mennesker.

4.2 Fremgangsmåde

4.2.1 Screening af lægemiddelgrupper og lægemidler

Stoffer som hurtigt metaboliseres i den menneskelige organisme eller omdannes ved spildevandets rensning, og som ikke kan gendannes som aktiv stof, regnes ikke for miljøproblematiske med mindre der er oplysninger om problematiske nedbrydningsprodukter.

På basis af eksisterende oplysninger om forbrug, anvendelses- og omdannelsesmønster angives kandidater til mulige miljøeffekter blandt lægemiddelgrupper og lægemidler.

Ved udpegningen af kandidater gøres der derfor opmærksom på, at der ikke kan lægges økotoksikologiske data til grund for valget, hvilket vil være det korrekte i følge de etablerede og foreslåede retningslinier. Lægemidlernes virkning i miljøet følges ikke nødvendigvis ad med den typisk tilgængelige information om deres virkestyrke overfor mennesker, men det vurderes at være det bedst mulige bud på en objektiv vurdering baseret på en information som er tilrådighed på dette tidspunkt.

4.2.2 Vurdering af miljøfarlighed for kandidatmidler og -grupper

For kandidater til miljøproblemer er det vurderet, hvorledes optagelse og omdannelse af lægemidlet vil påvirke koncentrationen af stoffet i udledninger. For de udpegede lægemidler gives en vurdering af gruppernes og midlernes mulighed for miljøeffekter baseret på en beregning af miljøkoncentration og en beregnet forventet "no-effekt" koncentration.

Der er lagt vægt på lægemidlers skæbne i spildevand og renseanlæg. Effekter i miljøet er vurderet på basis af økotoksikologiske testresultater for akvatiske og terrestriske organismer i det omfang de har været tilgængelige. Hvis der er tilstrækkelige data for visse stoffer anvendes de som "eksempelstoffer".

På grund af datamangel er der i dette screeningsprojekt er der anvendt den relativt simple vurderingsprocedure som anvendes til industrikemikalier, og ikke de foreslåede EU retningslinier for nye lægemidler. Det er også undladt, at anvende den mere omfattende model for industrikemikalier, EUSES, som er beskrevet i /9/, da modellens fundamentale antagelser om, at kemikaliers fordeling i miljøet kan beskrives med oktanol-vand koefficienter ikke kan verificeres for lægemidler, som oftest er ioniske stoffer.

4.2.3 Virkning på mennesker og effekter i miljøet

Der er en lang række grundlæggende livsprocesser, som kan påvirkes på samme måde i planter, dyr og mikroorganismer i miljøet, men disse livsformer er samtidig også højst forskellige. Human lægemidler er udviklet til at virke på mennesker, dvs. hvirveldyr med organer, kredsløb, biokemiske receptor mekanismer, som kan være forskellige fra selv nærtstående arter. Det kan derfor forventes, at nogle lægemidler er virksomme på mennesker, men ikke på miljøet. Der vil også være lægemidler som viser sig at være giftige over for testorganismer, selvom det kun er virksomt i høje doser på mennesker.

Der er derfor en risiko ved anvendelse af denne type vurdering på stoffer, som f.eks. kan påvirke ganske få arter, kun det ene køn, særlige udviklingstrin eller adfærdsmønstre. Et eksempel herpå er de seneste års fokus på hidtil ukendte effekter i miljøet fra stoffer med hormonforstyrrende virkning.

4.3 Projektafgrænsning

4.3.1 Humane lægemidler

Dette projekt omhandler human medicin, dvs. lægemidler som anvendes af mennesker, og som er omfattet af Lægemiddelstyrelsens statistik. Kosttilskud, fx. vitaminer og mineraler, eller naturlægemidler er derfor ikke omfattet af projektet.

Indenfor veterinærmedicin kan anvendes samme aktiv stoffer som i humane lægemidler, men denne anvendelse er ikke omfattet af projektet. Det kan nævnes, at Danmarks Farmaceutiske Højskole og Danmarks Miljøundersøgelser er ved at færdiggøre et projekt vedrørende miljøeffekter af veterinær medicin finansieret af Miljøstyrelsen og Lægemiddelstyrelsen.

4.3.2 Resistens fra anvendelse af antibiotika

Dannelse af resistens og multiresistens i bakterier er en særlig effekt, som kan følge anvendelsen og udledningen af antibiotika. Det er valgt ikke at inddrage denne problemstilling, som er emnet for flere tidligere og igangværende undersøgelser indenfor human- og især veterinærmedicinen.

4.3.3 Normal anvendelse

Projektets miljøevaluering tager udgangspunkt i beregnede mulige koncentrationer af lægemidler i spildevand og slam, som følge af anbefalet terapeutisk anvendelse, altså ikke medicin som skylles ud i toilettet eller lignende. Det vil dog heller ikke ændre på den samlede mængde medicin at forsøge at opgøre denne mængde, men det kan have betydning for graden af omdannelse og udledningsmønstre. Der beregnes derfor doser, omdannelse og udledninger som om al den solgte medicin anvendtes i overensstemmelse med gældende anvisninger i f.eks. Lægemiddelkataloget /45/.

Det store flertal af præparater vil derfor være tabletter som indtages oralt og optages via tarmen, men andre eksponeringsveje f.eks. via hudplastre, som stikpiller, med næsespray er også omfattet. Fælles for disse transportveje i miljømæssig sammenhæng er, at stoffet skal passere den menneskelige organisme og den typiske udledning regnes derfor at være i form af urin og/eller fæces til spildevandssystemet og renseanlæg. En vis procentdel kan passere organismen uden at blive omdannet/optaget og hvor det er muligt vurderes dette.

4.3.4 Eksponering af mennesker

Miljøbetinget eksponering til lægemidler, som den behandles i rapporten, vil i særlig grad forekomme som konsekvens af eksponering til råspildevand, normale udledninger fra renseanlæg og spildevandsslam. Vurdering af sundhedsmæssige aspekter vil især fokusere på kloaksystemet.

Eksponering af mennesker og miljø som følge af udledning forårsaget af ulykker, ulovlige anvendelse og bortskaffelse, medicinproduktion eller nedsivning af deponeret medicinaffald til drikkevand o. lign. er således ikke medtaget.

4.3.5 Brug af standardtest til vurdering

Som tidligere nævnt vil gennemførsel af PEC/PNEC vurderinger af lægemidler efter EU's udkast til retningslinier for nye farmaceutiske stoffer til humant brug /7/ kræve et mere omfattende datagrundlag end der typisk foreligger for eksisterende lægemidler. Det ligger uden for rammerne af nærværende projekt at vurdere den særlige virkemåde for det enkelte lægemiddel og den betydning det kan have for valg af økotoksikologisk test eller uforudsete effekter i miljøet.

5. Forbrug af lægemidler i Danmark

5.1 Anvendte typer

Lægemiddelstyrelsen udgiver årligt en statistik over forbruget af lægemidler i den primære sundhedssektor (dvs. salg af lægemidler til enkeltpersoner, lægers brug i egen praksis og leverancer til fælleslagre på plejehjem og lignende institutioner) /11/. Der er taget udgangspunkt i denne statistik for 1997. Forbruget af lægemidler i den sekundære sektor (sygehuse) er ikke opgjort i årsstatistikken.

Lægemidler grupperes efter ATC-systemet (Anatomical Therapeutical Chemical Classification System), som inddeles med 14 hovedgrupper indenfor den medicinske behandling. Disse inddeles senere i undergrupper på samlet 5 niveauer. De 14 anatomiske grupper er:

De 14 anatomiske hovedgrupper udgør (1. niveau) med 2 terapeutiske undergrupper (2. og 3. niveau), en kemisk/ terapeutisk undergruppe (4. niveau) og en undergruppe for kemisk substans (5. niveau). En fuldstændig klassifikation af det smertestillende stof acetylsalicylsyre med ATC-koden N02BA01, illustrerer opbygningen af ATC-systemet:

I Lægemiddelstyrelsens opgørelser er lægemidlerne inddelt fra 1. til 3. niveau, mens der ikke umiddelbart offentliggøres information vedrørende niveau 4 og 5.

Hvis nogle typer lægemidler indgår i behandling indenfor flere grupper vil de optræde med flere ATC koder, her f.eks. acetylsalicylsyre.

5.2 Receptpligtig medicin og håndkøbsmedicin

I den anvendte 1997 statistik indgår både receptpligtig medicin og håndkøbsmedicin. Der var i 1994 og 1995 en ufuldstændig indberetning til Lægemiddelstatistikregistret m.h.t. forbruget af håndkøbslægemidler. I 1994 fik Lægemiddelstyrelsen indberettet knap 60% af håndkøbssalget, og i 1995 knap 95%. Først fra og med 1996 antages indberetningen at være fuldstændig /11/.

5.3 Sygehuse

Forbruget af lægemidler på sygehuse indgår som tidligere nævnt ikke i Lægemiddelstatistikken. En statistik for sygehuse er under færdiggørelse i Lægemiddelstyrelsen og forventes i løbet af 1999. Denne statistik efterfølgende udkommet. Målt på omsætning i 1997 udgjorde lægemidler på sygehusene godt 1,6 mia. kr. sammenlignet med 7,9 mia. kr. i den primære sektor. Omsætningen på sygehuse er dermed ca. 16% af den samlede omsætning. Der er ikke i projektet foretaget en procentvis forøgelse af tallene fra den primære sektor for at beregne et samlet forbrug for sygehuse og primær sektor. Det skyldes at der kan være store forskelle på lægemiddelpriser mellem de enkelte ATC grupper og ikke mindst, at der er betydelige forskelle i forbrugsmønsteret mellem den primære sektor og sygehussektoren.

I følge Lægemiddelstyrelsen /12/ udgør grupperne B (Blod), J (Infektionssygdomme), L (Cancer) og N (Centralnervesystem) i alt mellem 60-75% af lægemidlerne på sygehuse målt på omsætning. Der er, som det ses i Tabel 5.1, betydelige forskelle på sygehuse og primær sektoren for disse grupper.

Tabel 5.1
Forskel i relativ forbrug af lægemidler i ATC grupper i sygehus og primær sektor. Baseret på omsætning /12/.
Differences in relative consumption of pharmaceuticals in ATC groups in hospitals and in the primary sector. Based on cost /12/.

Lægemidler som normalt fremstilles til den enkelte patient og på sygehuse til grupper af patienter (Magistrelle lægemidler), udgør en stor del af den resterende omsætning. Det er især infusionsvæsker o. lign., men også en del specialfremstillede cytostatika til kræftbehandling rubriceres herunder.

5.4 Beregning af lægemiddelforbruget

I Lægemiddelstyrelsens statistikker angives lægemiddelforbruget som antallet af WHOs fastsatte definerede døgndosis (DDD). Den definerede døgndosis for et lægemiddel fastsættes ud fra en antaget gennemsnitsdosis pr. døgn for en voksen person, som får lægemidlet på dets primære anvendelsesområde (hovedindikation). Ved anvendelse af DDD som måleenhed opnås der mulighed for sammenligninger uafhængigt af pris- og styrkeforskelle mellem forskellige præparater. DDD er i Lægemiddelstyrelsens statistik omregnet til en form som viser den andel af befolkningen i promille, der i gennemsnit teoretisk kan være i behandling med de pågældende lægemidler, hvis hver person tager 1 DDD dagligt. F.eks. angiver et mængdeforbrug på 10 DDD pr. 1000 indbyggere, at 10 personer ud af 1000, dvs. 1 % af befolkningen, dagligt bruger dette lægemiddel.

Enheden som angives i Lægemiddelstyrelsens statistik er ikke så velegnet i miljøsammenhæng, hvor en vurdering af mængder i en vægtenhed er hensigtsmæssig. Forbruget (antallet af definerede døgndoser pr. 1000 indbyggere pr. døgn (DDD_statistik)) er derfor blevet omregnet til den årligt anvendte mængde DDD på følgende måde for det enkelte lægemiddel:

Samlet forbrug i DDD

Befolkningstallet i Danmark er givet som 5,2 mio. Der er i alle beregninger anvendt folketallet pr. 1. januar 1997.

Det samlede forbrug i DDD kan derefter ved hjælp af en omsætningsfaktor fastsat af WHO omregnes til en mængde i ton, kg eller lignende /14/.

Samlet forbrug i vægt

For kombinationspræparater er der ingen direkte omsætningsfaktor. Denne er fastsat efter bedste skøn baseret på den typiske sammensætning af præparater.

5.5 Screening af lægemiddelgrupper

5.5.1 Opgørelse indenfor hovedgrupper

For at foretage sammenligninger lægemidler imellem kan DDD fra Lægemiddelstyrelsens statistik anvendes, og det er undersøgt for hver hovedgruppe indenfor hvilke undergrupper af midler der anvendes flest DDD. Ofte står ganske få lægemidler for en stor del af forbruget, og der er udgivet en liste over forbruget af de 25 mest anvendte lægemidler i Danmark (L25) målt i DDD (se Tabel 5.3). Målt i andel af forbrug af DDD dækker midlerne på L25 mellem 25 og 60% af forbruget i grupperne B, C, G, J, M, N og R. For disse grupper er det antaget, at den gennemsnitlige mg/DDD for gruppens midler på L25 vil være et acceptabelt mål for alle midler i gruppen (Tabel 5.2).

Det skønnes, at denne fremgangsmåde ikke kan anvendes for grupperne A, D, H, L, P, S og V på grund af for stor forskellighed indenfor gruppens midler.

Tabel 5.2
Forbrug af lægemidler fordelt på ATC hovedgruppe i 1997 (beregnet efter /11/ og /13/).
Consumption of pharmaceuticals from ATC main groups in 1997 (calculated after /11/ and /13/).

I den følgende gennemgang nævnes karakteristiske stoffer for gruppen, og hvor det er mulig deres procentvise andel af undergruppens samlede forbrug. Dette sammenholdes med listen over de 25 mest anvendte lægemidler (se Tabel 5.3). Der er ikke foretaget indhentning af data på forbrug for andre lægemidler end de på L25.

Fordøjelse  og stofskifte (A)

I gruppe A (Fordøjelse og stofskifte) findes primært midler mod mavesår (A02B), afføringsmidler (A06A), tarmfloraregulerende midler (A07F) og kalium (A12B). De sidstnævnte er hyppigt anvendte, men der er tale om naturlige stoffer som ikke skønnes at kunne give anledning til uønskede miljøeffekter. Det forventes ligeså, at ureageret hydrogenperoxid (24 på L25) reagerer med organisk stof i spildevandssystemet. Samlet anvendes 198,5 mio. DDD. Der forventes derfor ingen kandidater til potentielle miljøproblemer i denne gruppe.

Blod og bloddannende organer (B)

I gruppe B (Blod og bloddannende organer) er der altovervejende tale om midler mod blodpropper (B01A), som udgør 80% af DDD forbruget, og placeret på L25 er blot et enkelt middel, som imidlertid anvendes i stort omfang: acetylsalicylsyre udgør alene godt 70% af det samlede forbrug på 97,6 mio. DDD. På grund af forbrugsmønsteret vurderes gruppen ikke at indeholde kandidater til potentielle miljøproblemer ud over acetylsalicylsyre, som vurderes særskilt.

Hjerte og kredsløb (C)

I gruppe C (Hjerte og kredsløb) findes midler mod angina pectoris (C01D), men også vanddrivende midler, især thiazider (C03A) og loop-diutretika (C03C), som der anvendes store doser af. Hertil kommer beta-receptorblokkere (C07A), calciumantagonister (C08C) og acetylcholinesterasehæmmere (C09A). Furosemid og bendroflumethiazid (1 og 4 på L25) udgør over halvdelen (66%) af forbruget i denne anatomiske hovedgruppe. Samlet anvendes 390,6 mio. DDD og gruppen rummer det største forbrug af alle grupper. Der forventes derfor kandidater til potentielle miljøproblemer i gruppe C.

Hud (D)

Hormoner til systemisk brug (H)

Injektionssygdomme (J)

Parasitmidler (P)

Diverse (V)

Magistrelle midler

Magistrelle lægemidler som produceres lokalt på apoteker kan ikke umiddelbart opgøres i DDD. Målt i omsætning udgør de ca. 1% af den samlede omsætning i den primære sektor. Gruppen kan i princippet omfatte lægemidler fra alle foregående nævnte ATC grupper. Der forventes ikke miljøeffekter forbundet alene med lægemidlers brug som magistrelle midler.

5.5.2 ATC gruppering af de mest anvendte lægemidler

De 25 mest anvendte lægemidler falder i otte ATC-grupper (se Tabel 5.3). Grupperne C (Hjerte og kredsløb), G (Kønshormoner m.m.) og N (Centralnervesystem), har et højt forbrug i DDD. Hvis forbruget i de enkelte ATC grupper opgøres efter antallet af stoffer på L25 overstiger gruppe B (Blod og bloddannende organer) grupperne C, G og N som stadig ligger højt, men også gruppe M (Muskler, led og knogler) kommer ind i billedet som mulige problemgrupper. I begge disse grupper skyldes fokuseringen at enkelte lægemidler, henholdsvis acetylsalicylsyre og ibuprofen, anvendes i meget store mængder.

Disse overvejelser er dog plaget af et indbygget problem når der tages udgangspunkt i de 25 mest anvendte lægemidler. Grupper, som samlet kan have et stort forbrug i DDD, men hvor forbruget er fordelt på flere forskellige lægemidler, vil ikke blive fanget af screeningen. I denne opgørelse bemærkes fraværet af grupperne H (Hormoner) og J (Infektionssygdomme).

5.6 De 25 mest anvendte lægemidler

Omregning fra DDD til vægt pr. år

En opgørelse over forbruget af de 25 mest anvendte lægemidler i Danmark (L25) målt i DDD fremgår af Tabel 5.3. For de aktive stoffer 1-4,7,9-14,16-21 og 24 blev konverteringen foretaget på baggrund af data tilgængelige i WHOs liste /14/. For stoffer, der indgives i form af f.eks. inhalationspulver, spray eller væske vælges her som "worst case" den højeste konverteringsfaktor for aktiv stoffet i den ATC gruppe. Konverteringen af de øvrige stoffer er nævnt herunder.

Særtilfælde

Konverteringen af DDD for acetylsalicylsyre (stof 3 og 6 i Tabel 5.3) foretages her på grundlag af den under N02B i /45/ forslåede dosering på 3 g/dag.

På samme vis foretages konverteringen af blandingspræparater bestående af gestagen og østrogen (stof 5 i Tabel 5.3) på baggrund af /45/ som "worst case" med en dosering på 5 mg/dag. For kombinationspræparater indeholdende desogestrel og østrogen (stof 15 i Tabel 5.3) foretages konverteringen ligeledes på baggrund af /45/. Det påregnes her som "worst case", at 1 DDD af disse præparater svarer til 0,15 mg desogestrel og 30 m g østrogen.

Konverteringen af DDD for enalapril foretages på baggrund af /45/. Som "worst case" regnes det med, at 1 DDD svarer til 20 mg enalapril.

For hydrochlorthiazid og ketoconazol er en konvertering ikke mulig, da der ikke findes oplysninger i /14/ eller /45/, der muliggør konvertering af grupperne. Behandlingen med svampemidlet ketoconazol er formodentlig individuel, idet dette lægemiddel anvendes efter behov. Disse stoffer vil ikke blive yderligere vurderet.

Mælkesyreproducerende organismer (stof 8) er naturligt forekommende bakterier og de kan ikke vurderes efter økotoksikologiske retningslinier, men vurderes ikke at kunne påvirke miljøet. Kalium (stof 9) er også naturligt forekommende i høje koncentrationer og det vurderes ikke, at lægemiddelrelaterede ændringer i den naturlige kaliumkoncentration vil forekomme. Hydrogenperoxid (stof 24 i Tabel 5.3) er et oxidationsmiddel, som mister sin effekt ved reduktion. Den finder efter al sandsynlighed sted allerede ved mødet med store mængder organisk stof i spildevandsystemet og anses derfor ikke for at kunne udgøre nogen fare for miljøet. For disse stoffer vil en konvertering af de oplyste døgndoser ikke blive foretaget og de vil ikke blive yderligere vurderet.

Tabel 5.3
Opgørelse af forbruget af de 25 mest anvendte lægemiddelstoffer i 1997 (L25).
Consumption of the 25 most used pharmaceuticals in 1997 (L25).

Se her!

5.6.1 Screening af lægemidler

I den foregående tabel placeres furosemid og bendroflumethiazid højt målt i DDD, sammen med de smertestillende præparater og kønshormonerne. Ved rangordning alene efter forbrug i kg/år (1997) ligger de smertestillende præparater stadig i top. Acetylsalicylsyre (samlet), paracetamol og ibuprofen er langt de hyppigst anvendte lægemidler. Der er dog stor forskel på de anvendte mængder for lægemidlerne. Fra de to førstnævnte til nummer fem til syv (terbutalin, enalapril og citalopram) på listen falder forbruget næsten en faktor 1000 fra godt 300.000 kg til 300 kg og videre til p-pille midlerne på omkring 3 kg/år.

Tabel 5.4
Lægemidler ordnet efter forbrug i kg i 1997.
Ranking of pharmaceuticals according to consumption in kg in 1997.

En pragmatisk udvælgelse alene baseret på forbruget kan f. eks. pege på de fire stoffer, hvoraf der årligt anvendes mere end 1000 kg. Med inddragelse af lægemiddelforbruget målt i doser (DDD) byttes der rundt på rækkefølgen i toppen. Det er dog stadig paracetamol, acetylsalicylsyre, furosemid, bendroflumethiazid og ibuprofen som går igen. En væsentlig tilføjelse ved opgørelse på dosis er desogestrel og østrogen, som er aktive i meget lave koncentrationer.

5.7 Kandidatliste

6.1 Omdannelse af lægemidler

De følgende kapitler beskriver lægemidlers generelle vej til miljøet, når de indtages af mennesker ved normal terapeutisk anvendelse. Et resumé af denne del af et lægemiddels livscyklus bliver: Efter indtagelse optages midlet helt eller delvis, og omdannes (typisk) i leveren. Midlet udøver sin effekt (før eller efter omdannelse) og udskilles med urin eller fæces. Lægemidlet, som nu kan befinde sig i sin aktive eller inaktive, omdannede eller uomdannede form, transporteres i spildevandsystemet til renseanlægget. I renseanlægget kan det blive nedbrudt eller ende i slam eller udløb. Herefter kan det eventuelt udøve en effekt i miljøet.

6.1.1 Generelle omdannelsesveje i mennesker

Lægemidlers omdannelsesveje deles i to generelle typer: fase I og fase II. Nogle lægemidler udskilles uforandrede fra kroppen, men langt de fleste lægemidler omdannes i kroppen til enten fase I eller fase II metabolitter. Dette tjener til at øge udskillelsen af stofferne ved at gøre dem mere vandopløselige.

Fase I

Ved fase I metabolisering sker der en oxidation, reduktion, hydrering, dehalogenering eller hydrolyse af modermolekylet. Fase I metabolitter kan være mere giftige end modermolekylet. Formålet med fase I metabolisering er introduktion af en funktionel gruppe, der egner sig til videre omdannelse i fase II metaboliseringen.

Fase II

Ved fase II metabolisering sker der en konjugering, hvor lægemidlet eller fase I metabolitten kombineres med et vandopløseligt molekyle, som bevirker at det samlede molekyle kan udskilles i nyrene. For de fleste lægemiddelstoffer resulterer dette i inaktive metabolitter, men for lægemidler der gives som "prodrugs" resulterer konjugeringen i en aktivering. Det er typisk gluthation eller glucuronsyre som er de konjugerende stoffer.

Moderstof Oxidation m.m.KonjugeringMetabolit

Efter omdannelse vil lægemiddelmetabolitter blive udskilt, og der kan både være tale om fase I eller fase II stoffer. Omdannelsen kan også gå direkte til fase II afhængig af moderstoffets kemiske struktur.

Resultaterne af omdannelsen er:

1. Modermolekylet omdannes til en mere polær metabolit ofte ved addition af en ioniserbar gruppe som f.eks. glutathion.
      
2. Udskillelsen af lægemidlet gøres nemmere og elimineringsraten fra væv og dermed kroppen øges.

Efter eliminering fra kroppen via nyrerne kan metabolitterne i særlige tilfælde omdannes til det oprindelige lægemiddel ved fraspaltning af konjugatet. I tilfælde hvor resultatet af fase I omdannelsen eller det ukonjugerede stof var et biologisk aktivt stof kan der efter udskillelsen opnås en reaktivering af den udskilte metabolit.

Da de færreste lægemidler absorberes 100 % i kroppen vil en varierende fraktion altid udskilles som moderstoffet. Absorptionen af lægemidlerne er meget varierende, men det betragtes generelt som acceptabelt, når mere end 50% af midlet optages i kroppen. For de fleste af de lægemidler som omtales i dette projekt, rapporteres om optagelse i størrelsesordenen 80-90%.

For lægemiddelgrupperne kan der ikke gives mere præcis information om metabolisering end ovenstående uden yderligere viden om de enkelte stoffer i grupperne. For kandidatstofferne gives der her en kort beskrivelse af omdannelse i mennesket.

6.1.2 Omdannelse af kandidatstoffer

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre metaboliseres i kroppen først ved en indledende fase I metabolisering til salicylsyre. Ved den påfølgende fase II metabolisering kan salicylsyre normalt kun konjugeres med glucuronsyre eller glycin /15/. Brugen af acetylsalicylsyre vil derfor give anledning til forekomst af uomsat acetylsalicylsyre og ved omdannelse af udskilte konjugater til salicylsyre og mere nedbrudte derivater.

Furosemid

Furosemid udskilles uomsat og som glucuronsyrekonjugeret furosemid. Der er indicier for at stoffet også udskilles som saluamine (CSA), men om dette stof er en egentlig metabolit eller blot et fotolyseprodukt af glucuronidet er dog tvivlsomt /16/. Det er dog overvejende sandsynligt, at CSA kan dannes ud fra både furosemid og glucuronidet ved fotolyse. CSA kan derfor genfindes i spildevand.

Bendroflumethiazid

Bendroflumethiazid undergår metabolisme, men det har ikke været muligt at afgøre hvilke metabolitter som udskilles. I størrelsesordenen 30 % af indgivet bendroflumethiazid udskilles uomsat /17/.

Østrogen/gestoden/desogestrel

Naturlige østrogener optages nemt i mave-tarmkanalen og undergår umiddelbart efter optagelsen metabolisme. Naturlige østrogener udskilles både uomsat og som metabolitter hovedsageligt via urinen /17/.

Ibuprofen

Ibuprofen metaboliseres med en glucuronsyrekonjugering via 2-hydroxy ibuprofen og carboxy ibuprofen. Det er muligt, at glycorunidet kan hydrolyseres og omdannes til fase I metabolitter, men ikke til ibuprofen. Ibuprofen udskilles uomsat (1%) og som konjugeret ibuprofen (14%) /17/. Den resterende mængde udskilles formodentlig som fase 1 metabolitter.

Paracetamol

Paracetamol optages 95-97 % i kroppen og udskilles hovedsageligt som glucuronsyre- og sulfatkonjugater /5/. Begge typer konjugater kan efter udskillelse omdannes til paracetamol ved hydrolyse og derved reaktiveres. Paracetamol udskilles uomsat i små mængder (ca. 5 %) /17/.

6.2 Omdannelse af lægemidler i renseanlæg, og fordeling i spildevand og slam

6.2.1 Kildetyper

Der er tre væsentlige kildetyper til tilførsel af lægemidler til offentlige spildevandssystemer:

1. Virksomheder der fremstiller eller distribuerer lægemidler
    
2. Hospitaler og andre behandlingscentre
     
3. Private husholdninger.

Industriel produktion af aktivstoffer, produktion af lægemidler og pakning af lægemidler vil kunne resultere i en vis løbende udledning af aktivstoffer i små mængder. På grund af de sædvanligvis høje omkostninger, kvalitets- og miljøkrav i medicinalbranchen må det dog antages, at de løbende udslip er små. Desuden har medicinalvirksomheder også ofte en vis intern forrensning af processpildevand før udledning til offentligt kloaknet eller recipient. Omfang og karakter af uheldsbetingede udslip skønnes ikke mulige at beskrive generelt. Da projektet omfatter normal terapeutisk brug er vurdering af industriforhold ikke indeholdt i projektet.

Hospitaler og private husholdninger er i denne sammenhæng meget lig hinanden i den forstand, at hovedparten af de udledte stoffer må antages at være aktivstoffer og/eller metabolitter, der udledes med det sanitære spildevand efter ekskretion fra mennesker med urin eller fæces. Derudover kan der på hospitaler være tale om en vis udledning i forbindelse med håndteringen af lægemidler samt fra driften af laboratorier, mens der i de private husholdninger til gengæld må regnes med, at en vis mængde ubrugt medicin skylles ud i kloakken. Der tages udgangspunkt i normal terapeutisk anvendelse af lægemidlerne.

Forskellen mellem de to kildetyper er primært, at hospitaler må betragtes som ret store punktkilder samt at de håndterer nogle former for medicin (f.eks. cytotoksiske stoffer til behandling af cancer), som udgør en mindre andel af lægemiddelforbruget i den primære sektor.

6.2.2 Transport gennem og processer i spildevandssystemer

Lægemidler og deres metabolitter, der udledes med spildevand til det offentlige kloaknet blandes umiddelbart op med det øvrige spildevand, der udgør et biologisk aktivt miljø med højt indhold af næringstoffer og organisk materiale på både opløst og partikulær form. Der er således principielt mulighed for biologisk transformation og nedbrydning af stofferne allerede under transporten til renseanlægget. I praksis er opholdstiden i kloaksystemet dog så kort (minutter eller få timer, afhængigt af systemets størrelse samt af det aktuelle spildevandsflow, der i mange systemer kan påvirkes kraftigt af nedbør), at omsætningen først for alvor finder sted i selve renseanlægget.

Danske renseanlæg indeholder i dag stort set alle de samme principielle processer og procestrin, mens den teknologiske udførelse naturligvis kan være forskellig:

På de større anlæg indledes der med primær bundfældning af suspenderet stof i det indkommende spildevand, hvorefter det ledes videre til biologisk rensning i et aktiv-slam anlæg. På mindre anlæg kan det indledende bundfældningstrin være udeladt og dér ledes spildevandet altså direkte til aktiv-slam anlægget. Primærslammet er ustabilt og skal behandles ved anaerob udrådning (mest almindeligt) eller aerob stabilisering førend det kan afvandes og anvendes til gødningsformål, deponeres eller forbrændes.

I aktiv-slam anlæg omsættes organisk stof og næringssalte under aerobe forhold ved omrøring/beluftning af spildevandet i store, åbne tanke. Det er væsentligst en lang række bakterier, der er ansvarlige for de biologiske processer, men der findes også svampe, protozoer og metazoer i anlæggene i varierende omfang. Både N (kvælstof)- og P (fosfor)-fjernelse finder i dag almindeligvis også sted i forbindelse med aktiv-slam processerne. Dette gælder såvel biologisk som kemisk P-fjernelse.

I aktiv-slam anlægget kan der principielt ske følgende med et lægemiddel:

1. Iltning til kuldioxid og diverse næringssalte, dvs. fuldstændig biologisk nedbrydning.
    
2. Indbygning i biomasse (slam).
    
3. Transformation/nedbrydning til andet organisk stof (metabolitdannelse).
    
4. Ingen nedbrydning i anlægget.

I de to første tilfælde er stoffet fuldstændig omdannet og vil ikke kunne belaste miljøet, hverken via det rensede spildevand eller det dannede slam. Sker der ingen eller kun delvis omdannelse af stoffet vil det blive emitteret til miljøet med det rensede spildevand, med det dannede slam (såfremt dette ikke blot forbrændes) eller til luften (stripning). Hvilken af disse transportveje, der vil være dominerende, afhænger af det specifikke stofs fysisk-kemiske egenskaber (primært vandopløselighed, flygtighed og sorptionsegenskaber).

Mikrobielle omsætningsprocesser vil i langt de fleste tilfælde være de dominerende ved nedbrydningen af kemiske stoffer i et renseanlæg, men både exo-enzymatiske processer og rent kemiske processer som hydrolyse og fotolyse kan også have betydning (sidstnævnte processer er dog ikke specielt knyttet til renseanlæggene). Det kan således nævnes, at de glucoronsyrekonjugater, som mange lægemidler omdannes til og udskilles fra kroppen som (f.eks. paracetamol), i et vist omfang kan nedbrydes enzymatisk i renseanlæg /24/ og derved for nogle stoffer tilbagetransformeres til aktivstoffet. Berger et al. (1986, cit. i /1/) har vist, at kloramfenikolglucorunid og N-4-acetyleret sulfadimidin, som begge er fase II metabolitter, omdannes til moderstoffet i gylle. Hvor ustabile fase II metabolitter generelt er i miljøet, har det ikke indenfor rammerne af projektet været muligt at finde undersøgelser af.

Fra aktiv-slam anlægget ledes spildevandsstrømmen gennem en efterklaringstank, hvor slam sedimenterer og hvorfra det rensede spildevand ledes til recipienten. Noget af slammet tilbageføres til aktiv-slam anlægget for at holde de biologiske processer i gang på et stabilt niveau, mens overskuddet enten afvandes direkte eller eventuelt først sendes til yderligere stabilisering i en rådnetank (anaerob omdannelse). Det afvandede slam kan enten udbringes på jord (hvis kvalitetskravene kan overholdes), forbrændes eller eventuelt deponeres.

6.2.3 Nedbrydnings- og fordelingsdata

I det foregående afsnit er de principielle processer og omsætninger i et almindeligt dansk renseanlæg kort beskrevet. Det fremgår indirekte af beskrivelsen, at en lav udløbskoncentration af et stof i forhold til den registrerede indløbskoncentration ikke nødvendigvis betyder, at stoffet er omsat i renseanlægget, det kan også være akkumuleret i det dannede slam eller eventuelt (for flygtige stoffer) være strippet af.

Der findes ikke mange oplysninger om lægemidler og lægemiddelmetabolitters opførsel og skæbne i renseanlæg. For en række lægemidler er data, der relaterer sig til deres omsættelighed og fordeling blandt andet i renseanlæg, angivet i Tabel 6.1. Oktanol-vand koefficienter er fundet i litteraturen, i en database over målte værdier /18/ eller beregnet med software /19/.

Mens vandopløseligheden af aktivstoffer i lægemidler dækker et ganske stort spektrum er deres fase II metabolitter (typisk glucoronsyre-konjugater) generelt ret vandopløselige. Derfor antages det som udgangspunkt, at metabolitternes affinitet til partikulært organisk materiale er forholdsvis begrænset. Lægemidler har typisk mange funktionelle grupper, og det kan være vanskeligt at forudsige deres sorptionsforhold. Det skønnes dog, at metabolitterne ikke i større omfang adsorberes til slam, og deres vandopløselighed indikerer tillige, at afstripning til atmosfæren heller ikke vil være den dominerende emissionsrute.

EU anviser i sit Technical Guidance Document (TGD) for risikovurdering af kemikalier /9/ den hollandske SimpleTreat 3.0 model til at beskrive skæbnen af organiske miljøfremmede stoffer i et typisk biologisk renseanlæg (aktiv-slam anlæg med primær fældning).

I følge denne model vil et kemisk stof med moderat lav flygtighed (log H = 0, hvor H er Henry's lov konstant i Pa x m³ x mol^-1), som det vil være typisk for lægemidler, fordele sig med mere end 50% af indløbsmængden til slamfasen, hvis logK_ow er større end ca. 3,9 for ikke-nedbrydelige (inerte) stoffer og ca. 4,3 for let bionedbrydelige stoffer (jf. OECDs kriterier).

Mere end 50% af indløbsmængden vil passere uomdannet ud med det rensede spildevand, hvis logK_ow er mindre end ca. 3,8 for inerte stoffer og mindre end ca. 2,6 for stoffer med såkaldt iboende bionedbrydelighed (i modellen er hastighedskonstanten for nedbrydning sat til k = 0,1 h^-1). For let bionedbrydelige stoffer vil udløbsmængden altid være betydeligt mindre end 50% af indløbsmængden. Lige store mængder i udløb og i slam skulle i følge modellen blive observeret for stoffer med logK_ow i intervallet 3,2 - 3,9 (3,2 for let bionedbrydelige stoffer og 3,9 for inerte stoffer).

Tabel 6.1
Lægemidlers nedbrydelighed og oktanol-vand forhold. Relevans i Danmark er vurderet efter følgende princip: A omfatter L25 lægemidler som ikke er let nedbrydelige, samt hormoner, antibiotika og cancermidler; B er alle andre lægemidler som anvendes i Danmark, mens C dækker midler som ikke anvendes i Danmark.
Degradability and octanol-water coefficient for various pharmaceuticals. The relevans for Denmark is assessed as follows: A covers pharmaceuticals on L25 which are not readily biodegradable, hormoner, antibiotics and cancerdrugs; B is assigned to all other pharmaceuticals used in Denmark, while C denotes those not used in Denmark.

Se her!

6.2.4 Forekomst og niveauer af stoffer i udløb fra renseanlæg

I Tabel 6.2 præsenteres data, primært fra Tyskland og i mindre omfang fra England, vedrørende niveauer af lægemidler i udløb fra renseanlæg. Medianværdierne ligger for langt de fleste stoffer under 1 m g/L, mens de fundne maksimalkoncentrationer i en række tilfælde når op på nogle få m g/L.

Fjernelsesgraden for en række lægemidler og metabolitter ved passage af et biologisk renseanlæg er blevet undersøgt i Tyskland /3/. Følgende fjernelsesprocenter blev fundet for 14 stoffer, der kunne påvises i både ind- og udløb:

Fjernelsesgraderne varierer fra blot 7% op til 96%, men fjernelsen af 10 ud af de 14 stoffer er større end 60%. For flertallet af stofferne er der ingen præcise informationer om deres nedbrydelighed eller fordeling mellem vand og slam, og det er derfor vanskeligt at vurdere, hvorvidt fjernelsen skyldes nedbrydning eller sorption til slamfasen. Forfatteren konkluderer også, at dette ikke kan afgøres på det foreliggende grundlag, men det antages, at lav logK_ow og høj elimination er en indikation på nedbrydelighed.

For clofibrinsyre, metabolitten af lipidregulatoren clofibrat, kan der dog foretages en vurdering på basis af de forhåndenværende informationer om stoffets egenskaber. I Ternes’ undersøgelse /3/ er der fundet en eliminationsgrad for clofibrinsyre på 51%. Stoffet anses for at være langsomt nedbrydeligt i miljøet, og det har en logK_ow på ca. 2,8 (jf. Tabel 6.1). Ud fra en analogislutning til nært beslægtede stoffer som herbiciderne dichlorprop og mechlorprop skønnes clofibrinsyre at have et ret lavt damptryk (log H £ 0) og bliver næsten ikke strippet af til atmosfæren. I følge den tidligere omtalte SimpleTreat 3.0 model må den observerede elimination i udløbet i dette tilfælde antages at skyldes en kombination af nedbrydning og sorption til slamfasen.

Ternes /3/ fandt i øvrigt i forbindelse med prøvetagning i en periode, hvor et kraftigt regnskyl omtrent fordoblede gennemstrømningen gennem anlægget, at de observerede eliminationsgrader blev signifikant reduceret. For flere stoffer, der ellers havde eliminationsgrader på 50-70% nåede eliminationsgraden dagen efter regnskyllet ned på under 10%, men steg derefter ret hurtigt igen. En undtagelse fra dette var bezafibrat, der på tredjedagen efter regnskyllet fortsat ikke blev reduceret mellem ind- og udløb.

Tabel 6.2
Publicerede koncentrationer af lægemidler og deres metabolitter i udløb fra renseanlæg. Relevans for danske forhold er givet ved A, B eller C, se foregående tabeltekst.
Published concentrations of pharmaceuticals and their metabolites in effluents from sewage treatment plants. The relevans for Denmark is given by A, B, or C, as in previous table text.

n.d.: under detektionsgrænsen. ^a Der anvendes bisoprololfumerat i DK.

Det kan nævnes, at clofibrinsyre bl.a. er blevet påvist i grundvand, flodvand og drikkevand i omegnen af Berlin /2/ i koncentrationer op til 4 m g/L. Påvisningerne i grundvand er sket i områder, hvor spildevand renses ved infiltration på dertil indrettede "sewage farms" og fundene i drikkevand var især markante, hvor drikkevandsboringerne var placeret nær flodbredder, og hvor en betydelig recharge ved infiltration af flodvand gennem bredderne finder sted. Det konkluderes i artiklen, at lignende forureninger vil kunne findes alle steder, hvor drikkevandsforsyningen er baseret på tilsvarende principper.

6.2.5 Forekomst og niveauer af lægemidler i slam fra renseanlæg

Der er ikke fundet oplysninger i litteraturen om forekomst og koncentrationer af lægemidler og deres metabolitter i spildevandsslam.

Det vurderes, at lægemidler eller metabolitter med logK_ow > 3 i betydeligt omfang vil fordele sig til slamfasen i et typisk dansk renseanlæg. Af lægemidlerne på L25 har kønshormonerne logK_ow over 3, det gælder også for ibuprofen, enalapril, ketoconazol and xylometazolin. En række lægemidler har logK_ow mellem 2 og 3, hvor adsorption til slam også kan være betydningsfuld. Dette gælder furosemid, amlopidin, diazepam, citalopram, zopiclon og acetylsalicylsyre-metabolitten salicylsyre.

7. Eksponering af og effekt på miljøet

7.1 Beregning af teoretiske middel koncentrationer

7.1.1 Teoretisk middelkoncentration i spildevand

Tabel 7.1
Beregnet worst case koncentration af humane lægemidler i udløb fra rensninganlæg under forudsætning af ingen tab eller fortynding (baseret på /11/).
Estimated worst case concentrations of human pharmaceuticalsin effluents from sewage treatment plants under the assumption of no losses or dilution (based on /11/).

På trods af de konservative antagelser ligger en betragtelig del af L25 lægemidlerne under 1 mg/L i "worst case" koncentration i udløb fra rensningsanlæg. Undtaget er de tre smertestillende midler (acetylsalicylsyre, paracetamol og ibuprofen) og furosemid.

Til orientering kan det nævnes, at ved beregning af koncentrationen af lægemidler efter forslaget til EU retningslinier for miljørisikovurdering af human medicin /7/ beregnes koncentrationen i miljøet i Fase 1 til ca. 5 gange lavere end her, idet der i den samlede spildevandsmængde medtages industrispildevand og regnvand, mens der i EU beregningen fortyndes 10x. Næsten alle lægemidlerne på L25 ligger stadig over den nedre afskæringsværdi på 0,001 mg/L, hvorefter der skal foretages Fase 2 miljøvurdering efter EU retningslinierne.

7.1.2 Koncentration i slam

Beregninger af "worst case" koncentrationer i slam med anvendelse af samme forudsætninger og en årlig slammængde på 165.000 tons /26/ leder til en koncentration på omkring 1 g/kg for acetylsalicylsyre og paracetamol, mens ibuprofen og furosemid ligger på henholdsvis ca. 200 og 20 mg/kg. Koncentrationen af størstedelen af L25 lægemidlerne i slam ligger under 1 mg/kg. Disse beregninger antages at være et meget konservativt estimat, da midlernes kemiske egenskaber (bl.a. fordeling mellem slam og vand) ikke er medregnet. Det kan nævnes, at acetylsalicylsyres og paracetamols logK_ow er under 2 og ikke antyder væsentlig adsorption til slam. Derimod vil ibuprofen sandsynligvis adsorbere (logK_ow = 3,5) og eventuelt også furosemid (logK_ow = 2,0). På grund af lægemidlers indhold af reaktive grupper er det dog ikke sikkert at disse simple estimater baseret på hydrofob interaktion kan beskrive stoffernes fordelingen til slamfaser. Der er i litteraturen ikke fundet målte koncentrationer af lægemidler i slam og derfor er yderligere beregninger af koncentrationer ikke foretaget i denne rapport.

7.2 Forekomst i miljøet

Som beskrevet i de tidligere kapitler er eksponeringsvejen for humane lægemidler i miljøet efter indtagelse af produkterne udskillelse af disse via urin og fæces. Urin og fæces føres til rensningsanlæg, og videre herfra ud i miljøet med enten spildevandet eller med slam, der udbringes på markerne. En yderligere kilde kan være lækage fra kloaknettet, rensningsanlægget eller fra deponier med slam indeholdende medicin /5/. De sidst nævnte kilder er ikke medtaget i denne rapport.

Den faktiske mobilitet og omsætning af lægemidler i miljøet efter udledning er dårligt undersøgt i litteraturen. Ved regnskyl vil lægemidler fra udbragt slam teoretisk set kunne blive udvasket først til jorden og derefter til de akvatiske miljøer, herunder både floder/vandløb, søer, havet og grundvandet. Der er i flere tilfælde observeret lægemidler i drikkevand /1/, /2/, dog typisk i forbindelse med forurening fra punktkilder. Når lægemidlerne udledes til de akvatiske miljøer vil disse ved sedimentation og almindelig omsætning i miljøet også forekomme i sedimentet. Stoffernes udvaskningsrate samt toksicitet vil afhænge af hvor kraftigt stoffet absorberes til jord og sedimentpartikler. Oxolinsyre, flumequin og sarafloxacin blev absorberet til marine sedimenter, men oxolinsyre udviste stadig antibakterielle aktivitet trods bindingen /1/.

En del af den tilgængelige viden om lægemidler i vandmiljøet kan sættes i forbindelse med undersøgelser af udsivninger fra deponier eller af dumping af farmaceutisk affald til havs /27/. I Tabel 7.2 vises de internationale litteraturdata på koncentrationen i det akvatiske miljø af lægemidler, som er blandt de 25 mest anvendte i Danmark samt clofibrinsyre/clofibrat. Disse data er ikke fra punktkildeundersøgelser. Der er ikke fundet data på koncentrationer af disse lægemidler i det danske miljø og der kan være andre forbrugsmønstre i Danmark, som ville give anledning til andre koncentrationsniveauer. I bilagsmaterialet præsenteres tilgængelige data på koncentrationer af diverse lægemidler i miljøet.

Tabel 7.2
Litteraturværdier for forekomst af humane lægemidler i miljøet. Spildevandsdata er medtaget for sammenlignelighed.
Published values of the occurrence of pharmaceuticals in the environment. Sewage effluent data included to allow for comparisons.

Se her!

Det ses udfra ovenstående tabel at der ofte er en højere koncentration af lægemidlerne i udløb fra rensningsanlæg end i floder og vandløb. Fortyndingsfaktoren fra koncentration i udløb ved rensningsanlæg til koncentration i floder og vandløb ligger imellem 1 og 75.

7.2.1 "Worst case" og målte koncentrationer

Ved sammenligning mellem Tabel 7.1 og Tabel 7.2 ses det, at for de lægemidler hvor der er målte data, er den beregnede koncentration i udløb et konservativt estimat. F.eks. er der målt en koncentration af acetylsalicylsyre på 1 mg/L, mens den beregnede koncentration er 282 mg/L. Dette skyldes sandsynligvis, at acetylsalicylsyre er let nedbrydeligt i renseanlæg. Koncentrationen af ibuprofen i miljøet er målt til mellem 6 ng/L til 0,53 mg/L og koncentrationen er som "worst case" beregnet til 45 mg/L.

7.3 Effekter i miljøet

7.3.1 Effekttyper

Lægemidler er udviklet for at være biologiske aktive og for at påvirke f.eks. bestemte steder i metabolismen eller i essentielle funktioner i den levende celle. Lægemidler kan derfor tænkes, selv i små koncentrationer, at have stor effekt på organismer, der er følsomme over lægemidlets virkningsmekanisme
/5/. Ud fra denne betragtning er det derfor muligt at de mest miljøskadelige stoffer ikke er blandt de 25 vægtmæssigt mest anvendte stoffer. Der findes dog ikke tilstrækkelige økotoksikologiske data til at vurdere dette.

Visse lægemidler er udviklet til at have cytotoksiske effekter (f.eks. kemoterapeutiske midler). Disse produkter kan muligvis have en stor effekt i miljøet, da de påvirker det genetiske materiale i organismer.

Blandt 255 udvalgte kemikaliers evne til at inducere mutagenitet hos Salmonella bakterier fandtes furosemid /30/, som ikke var mutagent under de givne forsøgsbetingelser.

7.3.2 Toksicitets data

Tabel 7.3 præsenterer effektkoncentrationer fra økotoksikologiske tests med lægemidler. Der er kun medtaget testresultater for lægemidler som forekommer blandt de 25 mest anvendte stoffer i Danmark og for clofibrinsyre. I tabellen er medtaget data fra standard test metoder (OECD guidelines). Herved er ikke medtaget resultater fra test med bl.a. bløddyr og andre krebsdyr end Daphnia sp. Testresultater fra ikke standardiserede tests er dog medtaget, hvis testresultatet afviger fra effektniveauet observeret ved standard tests eller understøtter en enkeltstående observation.

I bilagsmaterialet præsenteres tilgængelige data for effektkoncentrationer fra økotoksikologiske test af lægemidler.

L25 er en liste af kemisk meget forskellige stoffer og det er derfor ikke muligt at give en generel vurdering af stoffernes økotoksicitet på forhånd. I Tabel 7.3, samt bilagsmaterialet, ses det, at der er observeret effekter på alle trofiske niveauer i forsøg med lægemidler. Bl.a. er det observeret at ibuprofen hæmmede aktivitet af en svamp, streptomycin hæmmede vækst af blå-grønalger, furazolidone gav signifikante toksiske effekter hos myggelarver og der blev observeret mutagene effekter hos bakterier i urin fra patienter, der blev behandlet med f.eks. tinidazole.

Standard/ikke-standardtest

Den skal i denne forbindelse bemærkes at de forskellige virkemekanismer for lægemidler medfører at benyttelse af standard-økotoksikologisk test ikke altid vil afsløre eventuelle effekter fra midlerne. I forsøg af Henschel et al. /5/ med salicylsyre, paracetamol, clofibrinsyre og methotrexat viste resultaterne fra standard økotoksikologiske test metoder en højere tolerance for de tre sidstnævnte stoffer end resultaterne fra en ikke standardiseret test udført for at undersøge den specifikke virkemekanisme af stoffet (cytotoksitets- og proliferationstest med en fiskecelle linie). Det er derfor vigtigt ved vurdering af et lægemiddels miljøeffekt at kunne medtage informationer der kan afdække lægemidlets virkemekanisme.

Tabel 7.3
Udvalgte lægemidlers giftighed overfor den mest følsomme akvatiske organisme.
Toxicity of selected pharmaceuticals towards the most sensitive aquatic species.

FDA oversigt

Fra den amerikanske "Food and Drug Administration" foreligger, der en samling af økotoksikologiske testdata fra forsøg med humane lægemidler /34/. En analyse af disse toksicitetsdata, hvor kun resultater fra standard tests er medtaget, viste at i mere end 90% af alle toksicitetstest (278 testresultater for 76 stoffer) var endpoint værdien over 1 ppm (mg/L), mens resten af testresultaterne lå mellem 1 ppb og 1 ppm. De beregnede eller eksperimentelt bestemte "ingen effekt niveau" (no-effect concentration, minimum inhibitory concentration, lowest observed effect concentration) var alle over 1 ppb (mg/L) undtagen for et bedøvelsesmiddel, hvor "ingen effekt niveauet" var på 0,2 ppb. Konklusionen af opgørelsen var, at lægemidler med en koncentration på mindre end 1 ppb normalt ikke vil have nogen betydende effekt på relevante test organismer og vil ikke have nogen signifikante effekter i miljøet. Det skal dog nævnes, at det ikke er sikkert at disse standardtest er i stand til at afsløre specifikt virkende lægemidlers effekter.

Niveauet for "ingen effekt niveau" i de toksicitets test, der er præsenteret i Tabel 7.3 bekræfter delvist ovenstående konklusion. Det ses dog at effektkoncentration for østrogen er lavere end 1 ppb (5,4 ng/L).

7.3.3 Test med jord og terrestriske organismer

Der har ikke kunnet identificeres testdata fra undersøgelser af toksiciteten af lægemidler i slam. Til sammenligning med koncentrationerne i afsnit 7.1.2 kan det nævnes, at de danske afskæringsværdier for slam, som er baseret på en økotoksikologisk vurdering for fire miljøfremmede stoffer og stofgrupper, ligger i intervallet 6-2600 mg/kg. Det stærkt konservative estimat medfører omkring 1000 mg/kg for acetylsalicylsyre og paracetamol, mens ibuprofen og furosemid ligger på henholdsvis ca. 200 og 20 mg/kg. De flest andre lægemidler lå under 1 mg/kg.

8. Eksponering af og effekt på mennesker

8.1 Eksponeringsveje

Eksponering af mennesker for lægemidler, der udledes med spildevandet og havner i miljøet, kan foregå ad flere veje. I det følgende gennemgås de mest oplagte eksponeringssituationer for lægemidlerne og deres eventuelle metabolitter.

Kloaksystemet

Under normale forhold vil udledning af lægemidler og deres metabolitter til kloaksystemet og transporten til renseanlægget ikke medføre nogen risiko for eksponering. For store dele af kloaknettet må vedligeholdelsestilstanden dog betragtes som dårlig, og det medfører en risiko for udsivning til grundvandet i områder med lavt grundvandsspejl og vandgennemtrængelig undergrund /Natur og Miljø 1997/. Eksponering af mennesker kan derfor forekomme, både i forbindelse med renovering af kloaknettet og senere i forbindelse med forurenet drikkevand, såfremt stofferne ikke nedbrydes undervejs. Ved renovering vil eksponeringen overvejende være i form af hudkontakt, men også indtagelse i forbindelse med stænk og aerosoler er mulig. Østrogenerne er et eksempel på en stofgruppe, der kan optages gennem huden /45/. Det skal dog understreges, at de fleste lægemidler, som er vandopløselige, ikke vil kunne optages gennem huden, medmindre denne er beskadiget. Afdampning antages ikke at være en væsentlig faktor i forbindelse med de 25 mest anvendte lægemidler, som er behandlet i denne rapport. I drikkevand vil eksponeringen omfatte indtagelse, som den vigtigste vej, og hudkontakt. Her vil der dog være tale om en betragtelig fortynding af stofferne. Størst koncentrationer må forventes i kloaknettet tæt på hospitaler, der betragtes som de væsentligste punktkilder.

Der er ikke fundet mange data for koncentrationen af lægemidler i råt spildevand i den gennemgåede litteratur. I /3/ er eliminationsprocenten i et rensningsanlæg i Frankfurt/Main for en række lægemidler beregnet. På basis af tallene heri kan medianværdier for koncentrationen i indløbet til rensningsanlæg beregnes. Værdier for tre eksempelstoffer, heraf de to stoffer, som også er blandt de 25 mest anvendte i Danmark, samt clofibrinsyre er vist i Tabel 8.1.

Tabel 8.1
Litteraturdata for koncentration af lægemidler i urenset spildevand.
Published concentrations of pharmaceuticals in raw sewage water.

I Shore et al, 1993, citeret i /1/ angives en koncentration på 0,2 til 0,5 nmol/L for østrogen i råt spildevand målt i Tel Aviv. Dette vil svare til 54,4 ng/L til 136 ng/L forudsat der er tale om estradiol. Betingelserne hvorunder målingen er foretaget, er ikke undersøgt i forbindelse med denne rapport.

Ud fra den begrænsede datamængde, er det vanskeligt at sige noget generelt om niveauerne i urenset spildevand. Tallene i Tabel 8.3 kan derfor udelukkende betragtes som eksempler. Det skal dog nævnes, at forbruget af eksempelvis ibuprofen i Danmark, ser ud til at være større per indbyggertal end i Tyskland, hvor målingerne er foretaget.

Renseanlæg

På renseanlægget vil der være mulighed for eksponering ved flere af processerne. Fjernelse af sand fra spildevandet i forbindelse med tilløbet, foregår nogle gange i lukkede kamre, hvor der samtidig bobles vand igennem. Herved skabes der mulighed for eksponering med aerosoler og stænk. Efterfølgende ledes vandet gennem en rist og ristematerialet skrabes af, enten manuelt eller automatisk. Ved den manuelle proces ved der være mulighed for eksponering af huden, såfremt den ikke er beskyttet.

Næste proces er den primære bundfældning. Her ligger vandet stille uden beluftning, og eksponeringsrisikoen er ringe. I aktiv-slam anlægget beluftes spildevandet i store åbne tanke. Især i de tilfælde hvor der anvendes overfladebeluftning, vil der være risiko for aerosoldannelse. Tankene er placeret udendørs, hvilket har betydning for den konkrete eksponeringsrisiko. I efterklaringstankene er vandet uden beluftning, og eksponeringsrisikoen igen ringe.

Den efterfølgende slamafvanding foregår i et lukket system. Her vil eksponering primært være aktuel ved prøvetagning, rengøring og vedligehold, f.eks. når dugene i pressen skal udskiftes. Herefter ryger slammet i en container og transporteres til pumpestationen. I forbindelse med dette anlæg vil der være risiko for direkte kontakt med slammet under den daglige inspektion, prøvetagning og ved rengøring , hvor spuling med vand kan føre til aerosoldannelse.

Generelt gælder der, at eksponeringsrisikoen i reglen vil være størst i forbindelse med prøvetagning, rengøring, reparationer og vedligehold.

Da lægemidlerne nedbrydes mere eller mindre under rensningsprocesserne vil koncentrationerne falde under rensningen, men dog for visse stoffers vedkommende opkoncentreres i slammet. I kapitel 5 er eliminationsgraden for en række lægemidler angivet til at ligge mellem 7% og 96%. For acetylsalicylsyre er den fundet til 81% og for ibuprofen til 90%. For clofibrinsyre er den fundet til 51%. Ved øget gennemstrømning i forbindelse med regnskyl kan eliminationsgraden, som nævnt i kapitel 5, reduceres betragteligt, hvorved eksponeringen i denne periode kan øges.

I Tabel 6.2 er der ligeledes anført median- og maksimalværdier for koncentrationer af lægemidler i udløbet for renseanlæg. Værdierne for de tre eksempelstoffer er vist i Tabel 8.2.

Tabel 8.2
Litteraturdata for koncentration af lægemidler i udløbet fra renseanlæg.
Published concentrations of pharmaceuticals in effluents from sewage treatment plants.

Slam

En væsentlig del af det afvandede slam anvendes til jordbrugsformål, forudsat det overholder kvalitetskravene. Som det fremgår af kap. 6 er flertallet af aktivstoffer fra de 25 mest anvendte lægemidler samt deres metabolitter vandopløselige og antages derfor ikke at sorberes til slammet i stor udstrækning. Der er fundet logK_ow værdier for enkelte stoffer, og heraf ligger de fleste under 3. Der er dog ikke fundet tilstrækkelige fysisk-kemiske data for de lægemidler, der er nævnt i rapporten, til at konkludere mere præcist på denne eksponeringsvej. I /1/ oplyses det, at over 30% af de lægemidler, som blev udviklet i perioden 1992 til 1995 er lipofile med en opløselighed på mindre end 100 mg/l.

For de stoffer, der føres med slammet, vil eksponering derfor være mulig ved håndtering af og direkte kontakt med det udlagte slam. Eksponering for slambehandlet jord, må dog antages at være begrænset og primært handle om kontakt med huden. Indtagelse af jord kan forekomme, men børn, som normalt anses for den mest udsatte gruppe i forbindelse med indtagelse af jord, må forventes kun i begrænset omfang at opholde sig på landbrugsjord, hvor der er udlagt slam. Rester af ikke nedbrudte stoffer vil kunne udvaskes til vandige recipienter. Sker udvaskningen til grundvandet vil eventuelle rester efterfølgende kunne optræde i drikkevandet.

Udvaskning fra slamdeponier, vil ligeledes kunne bidrage til forurening af vandmiljøet, og dermed bidrage til eksponeringen.

I den gennemgåede litteratur er der ikke fundet målinger af lægemiddelrester i slam. I det foregående kapitel er worst case koncentrationer i slam beregnet på baggrund af det årlige forbrug af lægemidler og den årlige mængde spildevand og slam, der behandles i danske renseanlæg. Der er ikke taget højde for nedbrydning og metabolisering, og der er således tale om en meget konservativ beregning.

Drikkevand

Forurening af drikkevand med rester af lægemidler eller andre kemiske stoffer medfører en direkte eksponering af sædvanligvis store befolkningsgrupper og kan være vanskelig at kontrollere. Der findes ikke mange data til belysning af omfanget af eventuel forurening og der er slet ikke fundet data til belysning af danske forhold i denne undersøgelse. I Tabel 8.3 er der angivet koncentrationer for tre stoffer fra Tabel 7.2, der er fundet i drikkevand i forskellige undersøgelser og den forventede daglige indtagelse under forudsætning af, at en voksen person drikker 2 liter vand dagligt.

Tabel 8.3
Oplysninger om forekomst af lægemidler i drikkevand.
Published information on pharmaceuticals in drinking water.

Den forventede daglige indtagelse af diazepam via drikkevand vil være ca. en milliontedel af den definerede døgndosis på 20 mg. Af de tre stoffer i tabellen er kun diazepam på listen over de 25 mest anvendte lægemidler i Danmark. Der findes også andre rapporterede tilfælde af lægemidler i drikkevand. Blandt andet er fund af penicillin/penicilloyl i størrelsesordenen nanogram per liter rapporteret i /1/ og /37/. Koffein (psykomotorisk stimulant), methotrexat (kemiterapeutikum) og norethisteron (hormon) er andre eksempler på lægemidler fundet i drikkevand i størrelsesordenen nanogram per liter, koffein dog i størrelsesordenen mikrogram per liter /1/.

Floder, vandløb og søer

Eksponering for lægemidler via forurenet vand i floder , vandløb og søer kan forekomme ved badning og tilsigtet/utilsigtet indtagelse. Fem til seks af de mest almindeligt anvendte lægemidler i Danmark er fundet i prøver fra floder og vandløb andre steder i verden, alle i størrelsesordenen nanogram per liter.

I den svenske sø, Molnbyggen i Dalarne, blev der i sommeren 1998 udstedt badeforbud for børn, p.g.a. konstaterede fertilitetsforstyrrelser i fiskebestanden. Niveauerne af syntetiske hormoner fra p-piller er høje i denne sø, men det er ikke afgjort, hvilke stoffer, der var årsag til forstyrrelserne. Andre miljøgifte kan være årsagen /37/.

Fødevarer

Ingen af aktivstofferne på listen over de 25 mest anvendte lægemidler, må forventes at bioakkumuleres i nævneværdigt omfang vurderet ud fra stoffernes fysisk-kemiske egenskaber. Risikoen for optag via afgrøder, fisk, mælk og kød som følge af den terapeutiske anvendelse af disse lægemidler må derfor antages at være minimal. Dog skal det understreges, at datagrundlaget i forbindelse med denne udredning er begrænset., og yderligere generel dokumentation samt dokumentation for enkeltstoffer vil kræve en mere omfattende undersøgelse. Eksempelvis vil det være relevant at se nærmere på skæbnen for de naturlige og syntetiske hormoner i miljøet, herunder aktivering og bioakkumulering, og efterfølgende de sundhedsmæssige effekter.

Erhvervsmæssig eksponering

Eksponering for lægemiddelrester i spildevand og slam kan forekomme i forbindelse med drift og vedligehold af kloaksystemer, rense- og slamanlæg samt ved håndtering af og udlægning af slam. Reparation af utætte kloakledninger tæt på punktkilder, som eksempelvis spildevandsudledning fra hospitaler, må antages at kunne medføre den største enkelteksponering, hvorimod eventuel udsættelse i forbindelse med arbejde på renseanlæg kan give anledning til en mere vedvarende eksponering. Der er dog ikke fundet data for omfanget af denne eksponering og heller ikke konkrete målinger til belysning af danske forhold.

Anden eksponering

Indirekte eksponering af befolkningen gennem drikkevand, slambehandlet jord og badevand kan ligeledes forekomme, men heller ikke her er der fundet data til belysning af forholdene i Danmark. Forurening af drikkevand bør altid give anledning til betænkelighed, da store dele af befolkningen vil blive eksponeret. De data, der er medtaget i denne rapport, tyder på koncentrationsniveauer for en række stoffer i størrelsesordenen ng/L, men der er ikke fundet tilstækkelige data til at konkludere på eksponeringens omfang.

8.2 Mulige effekter

Udledning af lægemidler og deres metabolitter via spildevand og efterfølgende spredning, må generelt antages at give anledning til relativt lave koncentrationer i miljøet. I vandige miljøer, som nævnt i størrelsesordenen nanogram per liter i følge de refererede undersøgelser.

Hvilke effekter disse koncentrationsniveauer kan medføre i mennesker, er kun beskrevet i meget begrænset omfang og vurderingerne er ikke entydige. Det er således vanskeligt at dokumentere mulige effekter på baggrund af denne indledende undersøgelse af litteraturen.

Akutte effekter

Akutte effekter som følge af udsættelse for meget lave koncentrationer af lægemidler i miljøet, kan ikke anses for sandsynligt, med mindre stofferne under nedbrydningen danner mere potente metabolitter. Lægemidlerne er per definition fremstillet med henblik på at fremkalde en biologisk effekt, og doseres i koncentrationer, der er væsentligt større end de der genfindes i miljøet.

Sensibilisering

Sensibilisering eller fremkaldelse af allergiske reaktioner kan for potente allergener forekomme ved selv meget lave koncentrationer, eksempelvis i forbindelse med penicillin. Der er beregnet en maksimal forventet penicillinkoncentration i drikkevand i Storbritannien på 10 ng/L /24/. Den væsentligste risiko er forbundet med indånding, især når det drejer sig om lave koncentrationer. Hvorvidt indtagelse af lave koncentrationer ligeledes udgør en risiko er ikke klart dokumenteret. I /37/ er en forsker citeret for at penicillin i lave koncentrationer i mad og drikke kan give anledning til allergi, bl.a. fordi man samtidig vil indånde ganske små mængder f.eks. i forbindelse med opstød. Synspunktet imødegås i samme artikel af en svensk distriktslæge, som efter at have fulgt litteraturen på området gennem 20 år, udtaler at der ikke er påvist allergiske symptomer efter indtagelse af penicillin-forurenet mad eller drikke.

Beskrivelse af effekter forbundet med arbejdsmiljømæssig eksponering, som for eksempel ved arbejde på renseanlæg eller udlægning af slam er ikke fundet i den gennemgåede litteratur. Det er dog kendt, at udløsning af allergiske reaktioner, som følge af anden arbejdsmiljømæssig eksponering for meget små koncentrationer af eksempelvis penicillin, kan forkomme.

Langtidseffekter

Mange af de kemiske stoffer, som havner i miljøet i lave koncentrationer giver anledning til bekymring for risikoen for langtidsskadelige virkninger som kræft, indvirkning på reproduktionsevnen og fosterskader. For de fleste stoffers vedkommende er risikoen for effekter som følge af lang tids udsættelse for lave koncentrationer ikke belyst. Det gælder også lægemidlerne. Blandt lægemidlerne findes der både stoffer, som man anser for kræftfremkaldende (ex. cytostatica) og stoffer, der er mistænkt for at fremkalde denne effekt (ex. metronidazol), men i hvilket omfang de findes og hvilken risiko de udgør i miljøet vides ikke.

Risikoen for fosterskader i forbindelse med indtagelse af lægemidler i drikke vand bliver beskrevet som mindre sandsynligt af en toksikolog citeret i /37/. Han udtaler, at fremkaldelse af for eksempel misdannelser, normalt vil kræve samme doser, som ved terapi. Han nævner dog, at en del lægemidler i lavere koncentrationer kan have andre negative effekter på fosterudviklingen.

Genotoksisk aktivitet i spildevand fra hospitaler er påvist i en undersøgelse, hvor 800 prøver blev testet over en periode på 2 år /39/. 13% af samtlige prøver viste genotoksisk aktivitet, som var højst om morgenen. 4% af prøverne viste både genotoksisk og cytotoksisk aktivitet. Det er dog uklart hvilken betydning resultaterne har for mennesker, udover at de kan give anledning til behov for yderligere undersøgelser.

Hormonlignende effekter

Et stigende antal kemiske stoffer, som er fundet i vandmiljøet vides at kunne udvise hormonel aktivitet. Det gælder både de naturlige hormoner og syntetiske hormoner, men også stoffer, der er i stand til at efterligne aktiviteterne af endogene hormoner. I miljømæssig sammenhæng er det stoffer med evne til at efterligne østrogener, som hører til steroidhormonerne, der har påkaldt sig mest opmærksomhed, men også kemikalier med androgen, anti-androgen og progestogen aktivitet er rapporteret. At der er mest fokus på østrogenerne skyldes blandt andet, at de er bedst dokumenteret med hensyn til effekter på dyrelivet, og at de mistænkes for at kunne forstyrre den mandlige reproduktionsevne. Andre effekter, der diskuteres i forbindelse med østrogenlignende stoffer, er eksponeringens betydning for hyppigheden af brystkræft hos kvinder og testikelkræft hos mænd. Endnu foreligger der dog ingen klart dokumenterede sammenhænge.

Spildevand kan indeholde både naturlige østrogener, syntetiske østrogener og så de kemiske stoffer, som er i stand til udvise østrogen effekt (xenoøstrogener) i en kompleks blanding, og stofferne kan spredes til andre vandige miljøer, herunder til drikkevandet. Der er opstillet en række hypoteser omkring hvilke effekter stofferne kan medføre hos mennesker, men fortsat mangler der meget viden på området også omkring betydningen af eventuel eksponering i fostertilstanden. Additive virkninger ved eksponering for flere af disse stoffer samtidig, kan heller ikke udelukkes.

Kombinationseffekter

Rester af de lægemidler og metabolitter, som havner i miljøet bidrager til det komplekse billede af kemiske stoffer, som findes i naturen i ganske små koncentrationer. De stoffer, som nedbrydes meget langsomt eller slet ikke, kan medføre en længerevarende eksponering, eksempelvis gennem drikkevand. Der er ringe viden om effekterne af eksponering for sådanne komplekse blandinger, der i sig selv er vanskelige at karakterisere. Derfor vil en risikovurdering ofte fokusere på de mest farlige stoffer i blandingen og dermed overse mulige kombinationseffekter.

Mange biologisk aktive stoffer, kan indvirke på immunsystemet og dermed øge følsomhed over for visse sygdomme som f.eks. visse kræftformer. Hvorvidt det kan være tilfældet i forbindelse med lægemidler, der findes i lave koncentrationer i miljøet vides ikke, men det er et område der er kommet mere fokus på, blandt andet i forbindelse med opdagelse af de østrogenlignende effekter i miljøet.

9. Samlet vurdering

9.1 Sundhedsvurdering

Datagrundlaget i forbindelse med denne udredning er ikke tilstrækkeligt til at konkludere på den sundhedsmæssige betydning for mennesker forbundet med udledning af lægemidler til miljøet og slet ikke, når der kun fokuseres på følgerne af terapeutisk brug. Det gælder hverken eksponeringens omfang eller mulige effekter på mennesker.

9.2 Økotoksikologisk vurdering

Der er flere midler fra gruppe C blandt de 25 mest anvendte lægemidler (her i blandt furosemid og bendroflumethiazid), og en vurdering disse vil dække en betydelig del af det samlede forbrug i denne gruppe. Der er imidlertid ikke data tilgængelige for en sådan vurdering. Det kan derfor ikke afvises, at der i denne gruppe kan være kandidater til miljøproblemer.

Kønshormoner (G)

Der er beskrevet effekter (feminisering af fisk) på dyrelivet i floder, som modtager renset spildevand, hvor effekten er henført til miljøfremmede stoffer (bl.a. nonylphenol). Kønshormoner som udskilles ved brug af lægemidler kan forårsage samme effekt, men der vil dog være en naturlig frigivelse af kvindeligt kønshormon, som er et væsentlig større bidrag til den samlede koncentration af kønshormon.

Infektionssygdomme (J)

Den primære miljømæssige konsekvens af humant brug af antibiotika synes at være resistens hos bakterier både som følge af det konstante selektionspres forårsaget af forekomsten af antibiotika og som følge af overførslen af plasmid båren resistens /35/. De udledte omdannelsesprodukter kan tilsyneladende ikke nå at blive nedbrudt i rensningsanlæg uden at medføre den omtalte resistens, som er forekommet hyppigere i løbet af det sidste årti /36/.

Forbruget af kunstig fremstillet antibiotika er også i stigning (især i veterinær medicin) og kunstige antibiotika er svært nedbrydelig ligesom visse kendte naturligt forekommende antibiotika. I Sverige er forbruget af fluorokinoloner steget fra 1,8 ton til 4,1 ton på seks år /37/. Netop fluorokinoloner er for nyligt fundet som primære årsag til genotoxicitet i hospitalsspildevand /38/.

Cancermidler m.m. (L)

Cytostatika anvendes med henblik på at begrænse eller forhindre cellers vækst, og disse stoffer har derfor et betydeligt potentiale for mutagene, teratogene og carcinogene effekter. Det skønnes på det foreliggende materiale ikke sandsynligt, at der forekommer effekter fra disse stoffers anvendelse i den primære sundhedssektor, da ingen forekommer på L25, men der mangler dog information om disse stoffers nedbrydning eller mangel på samme.

Imidlertid anvendes kræftmidler især i sygehussektoren, som ikke er med i lægemiddelstatistikken. Der er i Schweiz undersøgt hospitalsspildevand, og her er der fundet genotoksisk aktivitet i 13% af jævnt fordelte prøver. I 4% af prøverne var der samtidig genotoksisk og cytotoksisk aktivitet /39/. Genotoksiske stoffer forekommer kun i begrænset omfang i spildevand når dette udelukkende stammer fra husholdninger /40/.

Det kan ikke udelukkes, at udledninger fra sygehuse kan bidrage med betydende miljøkoncentrationer af en række lægemidler indenfor særlige grupper. Dette forstærkes af at sygehuse må betragtes som punktkilder.

Centralnervesystem m.m. (N)

Indenfor denne gruppe findes et antal lægemidler som anvendes i betragteligt omfang - der er seks stoffer på L25 - og når de smertestillende midler undtages, så er midlerne ofte virksomme i meget lave doser.

Et stof som acetylsalicylsyre kvalificeres også som potentielt miljøproblematisk grundet dets store anvendelse og relative toksicitet, men er et relativt bionedbrydeligt lægemiddel og omdannes til inaktive stoffer i mennesket og i rensningsanlæg.

De meget omtalte lykkepiller indgår også i denne gruppe, og citalopram er behandlet som eksempel her.

Der er ikke fundet nogle målinger af citalopram koncentrationer i miljøet og der er heller ikke økotoksikologiske toksicitetsdata tilgængelige på stoffet /41/. Den maksimale koncentration i udløb forventes at være 0,49 m g/L. Der findes data for et beslægtet aktiv stof, fluoxetin, som anvendes i flere andre lykkepiller (bl. a. Fontex®) /34/. Hvis aktivstoffet i citalopram er af samme toksicitet som fluoxetin, ville EC₅₀ overfor en grønalge være 0,031 ppm og risikokvotienten ville blive større end 1 (TMK/PNEC = 15,8).

Det har ikke været muligt at fastslå hvor meget citalopram som absorberes i tarmen, men ca. 12 % af indgivet citalopram udskilles uændret gennem nyrerne /11/. Det er uvist i hvor stort omfang aktivstoffet omdannes i rensningsanlæg.

De beroligende stoffer diazepam og nitrazepam bruges i et par hundrede kilo om året, og har samme kemiske grundstruktur (begge er benzodiazepiner), men det har ikke været muligt indenfor projektets rammer at finde økotoksikologiske testdata på dem.

Åndedrætsorganer (R)

Der er ikke fremkommet oplysninger om økotoksikologiske effektniveauer eller koncentrationer af de to astmamidler på L25, men det kan ikke afvises, at der kan være kandidater til potentielle miljøproblemer i denne gruppe.

9.2.2 Vurdering af aktiv stoffer

Ved vurderingen af aktivstoffet i lægemidler er anvendt "predicted environmental concentration"/"predicted no-effect concentrations" (PEC/PNEC)   principper som anvendes ved vurdering af kemikalier. Det er valgt ikke direkte at anvende EUs retningslinier da de stadig ligger i et udkast fra 1994 /7/. På flere punkter er proceduren fælles. Som applikationsfaktor til beregning af PNEC er brugt værdien 1000. Dette er også applikationsfaktoren i en Fase 2 vurdering af lægemidler efter EU retningslinier som dog også foreskriver yderligere applikationsfaktorer for reducerede datasæt der ikke er anvendt.

Estimering af eksponering er baseret på beregnede koncentrationer af den teoretiske middel koncentration (TMK) i udløb fra renseanlæg, som beskrevet i afsnit 7.1. Denne koncentration er ca. 5 gange højere end hvis beregningen fulgte EU retningslinier. Ved beregning af Målt/PNEC anvendes der som målte værdier den højeste rapporterede koncentration i udløb fra renseanlæg, med mindre andet er nævnt. Der gøres opmærksom på, at ingen af de målte koncentrationer stammer fra Danmark, og at regionale forskelle i forbrug kan påvirke udledningsmønsteret.

Når ratioen mellem koncentrationen i miljøet (TMK eller Målt) og den forventede økologisk "sikre" koncentration (PNEC) er større end 1 (en) kan der være risiko for miljøet, mens der ikke skønnes at være risiko når ratioen er mindre end 1. Der er dog tale her om screening af stoffer der kun findes sporadiske oplysninger på, og derfor bør der lægges et interval omkring skilleværdien som f.eks. fra 0,1 til 10, som et område hvor lægemidlerne ikke er "frikendt" eller "dømt".

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre regnes for let nedbrydeligt, men er i flodvand og vandløb i Tyskland fundet i koncentrationer op til 0,34 mg/L. Det er dog også ca. 1000x lavere end den konservativt beregnede "worst case" koncentration på 0,40 mg/L. I udløb fra renseanlæg er der målt op til 1,5 mg/L.

Tabel 9.1
Beregning af potentialet for miljøeffekt for acetylsalicylsyre.
Estimation of the potential for effects in the environment of acetylsalicylic acid.

Acetylsalicylsyre er som nævnt let nedbrydeligt og da det også har en relativ lav risikokvotient forventes der ingen betydende effekter i vandmiljøet af acetylsalicylsyre.

Ibuprofen

Ibuprofen er fundet i flodvand og vandløb i koncentrationer op til 0,53 mg/L. Målte koncentrationer i udløb fra rensningsanlæg var op til 3,35 mg/L, som er ca. 10x lavere end den beregnede "worst case" koncentration på 45 mg/L.

Tabel 9.2
Beregning af potentialet for miljøeffekt for ibuprofen
Estimation of the potential for effects in the environment of ibuprofen

Ibuprofen virker smertestillende og er et middel mod betændelsestilstande. Der sker en næsten fuldstændig optagelse i kroppen efter indtagelse, og stofferne udskilles bl. a. ved kobling til glucuronsyre i urin. Metabolitterne har ingen antiinflammatorisk effekt /45/. Ibuprofen har iboende nedbrydelighed og fjernes (med slam eller ved biologisk nedbrydning) ca. 90% i rensningsanlæg /3/. Alligevel giver både TMK og den målte koncentration i spildevandsudledning anledning til en ratio tæt på 1. Med baggrund i den indsamlede information og de valgte forudsætninger kan det derfor ikke afvises, at der kan forekomme effekter af ibuprofen i miljøet.

Paracetamol

Der er ikke identificeret data fra målinger af paracetamol i miljøet. Den beregnede max. koncentration af paracetamol i udløb fra renseanlæg var 0,380 mg/L. Ved beregning med forskellige test giver det følgende værdier for miljørisiko (Tabel 9.3).

Tabel 9.3
Beregning af potentialet for miljøeffekt for paracetamol.
Estimation of the potential for effects in the environment of paracetamol.

For paracetamol overskrides ratioen 1. Stoffet er let nedbrydeligt efter akklimatisering, men ikke uden. Med baggrund i den indsamlede information og de valgte forudsætninger kan det ikke afvises, at der kan forekomme effekter af paracetamol i miljøet.

Furosemid

Koncentrationen af furosemid er beregnet til max. 4,9 mg/L. Der er imidlertid ikke identificeret økotoksikologiske testdata på stoffet. Dog har furosemid vist sig ikke at være mutagent /30/.

Bendroflumethiazid

Bendroflumethiazid er beregnet til 0,22 mg/L som "worst case" (TMK). Der er imidlertid ikke identificeret økotoksikologiske testdata på stoffet og der kan ikke gennemføres en evaluering af dette lægemiddel.

Østrogener

De er tre midler på listen over de 25 mest anvendte lægemidler som er fra gruppen G03 Kønshormoner, og alle indeholder østrogener eller stoffer som omdannes til disse. Fra en "ydre miljø" synsvinkel er disse midler interessante, idet der kan være risiko for østrogen-lignende effekter i miljøet. Bortset fra østradiol (G03CA03) er der tale om svangerskabsforebyggende præparater, som anvendes i en kombinationspille med progesteron og gestagener. Pillerne indeholder typisk mellem 20 og 50 mg østrogener og minimum >3 gange så meget gestoden/desogestrel. Østrogener konjugeres og omdannes til glucuronider og -sulfater og udskilles gennem urin og fæces. Det anslås, at mellem 10 og 45% af østrogenerne når frem til receptoren, mens den resterende del ikke optages, bindes til proteiner i blodet (plasmaglobuliner) eller konjugeres og udskilles /45/.

Den maksimalt udledte koncentration af østrogener (sum af enkelt og kombinationsmidler) er beregnet til 0,019 mg/L. Der er endnu ret få målinger af østrogener i miljøet. Der er målt 0,2 nmol (53,7 ng/L) i indløb til renseanlæg i Tel Aviv (Shore et al 1993, cit. i /1/), og der anslås her en udløbskoncentration som er 10x lavere (5,37 ng/L). I floder er der til sammenligning målt 2-15 ng/L af ethinylestradiol, som også anvendes i p-piller (Aherne & Briggs 1989, cit. i /1/).

Tabel 9.4
Beregning af potentialet for miljøeffekt for østrogener.
Estimation of the potential for effects in the environment of estrogens.

Som det ses er det ret afgørende for vurderingen om der vælges at anvende den (usædvanlige) lucerne-test eller standard testen. For stoffer med så specifik virkning som østrogen er det vanskeligt udelukkende at basere sin vurdering af effekter på standard testen, og det må konstateres, at der kan være effekter af østrogener i miljøet. Det skal understreges, at den naturlige udskillelse af kønshormoner i urin sandsynligvis er 5-10 gange højere end den som skyldes p-piller.

9.3 Jordmiljøet

Der er ikke indenfor projektets rammer identificeret data for sorption eller toksicitet af lægemidler i jord som kan anvendes til en vurdering af muligheden for effekter i jordmiljøet. Der kan ved udbringning af slam fra rensningsanlæg ske en spredning og eventuelt en ophobning af de ikke-nedbrydelige stoffer. Lægemidler har ofte oktanol-vand koefficienter som indikerer binding til slam og blandt de undersøgte lægemidler har især ibuprofen og kønshormonerne høje oktanol-vand koefficienter. Mange lægemidler har imidlertid delvis ionisk karakter og kan derfor bindes til slam selvom de har lave oktanol-vand koefficienter. Det vil typisk kræve særlige testdata for sorption før en vurdering for jordmiljøet kan gennemføres.

10. Konklusion

Den samlede vurdering er baseret på normal terapeutisk anvendelse og gennemsnitstal for anvendelsen, og tjener som screening. Den kan ikke alene fastlægge risikoen for miljøet forbundet med anvendelsen af lægemidler eller grupper af lægemidler. Vurderingen bør fortolkes som en udpegning af områder uden formodede problemer og af områder og mulige kandidater til potentielle miljøeffekter, som kan undersøges nærmere.

Sundhedsvurdering

På det foreliggende grundlag kan der ikke konkluderes på den sundhedsmæssige betydning for mennesker forbundet med udledning af lægemidler som følge af terapeutisk brug. Generelt er de koncentrationer, der findes i miljøet og i øvrige kilder til eksponering, betragteligt under de terapeutiske doser, som administreres. Det udelukker dog ikke, at der kan være eksponeringsforhold af betydning for sundheden for særligt følsomme personer.

Vandmiljø - lægemiddelgrupper

Tabel 10.1
Oversigt over miljøvurdering for ATC grupper og identifikation af enkeltstoffer, der kan være problematiske. Parentes angiver et stof på L25 i grupper, som ikke kan vurderes.
Overview of the assessment of ATC groups and identification of pharmaceuticals that may be problematic Compounds in parenthesis are on L25, but in groups that cannot be assessed..

 
Lægemidler – aktivstoffer