Kortlægning og vurdering af antibegroningsmidler
til lystbåde i Danmark

5 Vurdering af sundhedsfarlighed

5.1 Bis-n-tributyltinoxid (TBTO)
5.1.1 Sammenfatning
5.2 Diuron
5.2.1 Sammenfatning
5.3 Kobberforbindelser
5.3.1 Sammenfatning
5.4 Sammenfatning
5.5 Sea-Nine
5.5.1 Sammenfatning

5.1 Bis-n-tributyltinoxid (TBTO)

TBTO optages kun delvist via mavetarmkanalen. Ved oliebaserede formuleringer optages ca. 55%, mens der kun optages ca. 20% ved vandbaserede formuleringer (Miljøstyrelsen 1997a). Hudabsorption er angivet til 15% i en enkelt kilde (Debourg et al. 1993). Elimination af optaget TBTO foregår primært via galden med afføringen, mens til sammenligning kun omkring en fjerdedel udskilles via urinen, omdannet eller uomdannet (Miljøstyrelsen 1997a). En hovedmetabolit ved omdannelse (biotransformation) af TBTO er uorganisk tin (Debourg et al. 1993). Ved gentagen dosering akkumuleres TBTO primært i lever og skelet (Miljøstyrelsen 1997a).

Tabel 5.1
link til tabel
TBTO's akutte toksicitet

Den akutte giftighed af TBTO er ret høj efter oral (via munden) indtagelse og efter inhalation (indånding). Symptomerne var apati (sløvhed), ændret gang, samt åndedrætsbesvær efter indånding. En undersøgelse med en enkelt dosis TBTO via munden viste, at vægtforholdet mellem brisselen (thymus) og kropsvægten var reduceret på en dosisafhængig måde 48 timer efter indtagelse af TBTO. Ved hudeksponering fremkaldtes sløvhed og vævsdød (nekrose) af huden. Undersøgelser indikerer at TBTO er kraftigt hudirriterende og øjenirriterende (Miljøstyrelsen 1997a). TBTO er ikke fundet allergifremkaldende (hudsensibiliserende) i en "Guinea Pig Maximization Test" (IUCLID 1996a), men stoffet er opført på Arbejdstilsynets allergiliste som et kontaktallergen (Arbejdstilsynet 1990).

Ved opblanding af TBTO i foderet til rotter i 13-14 uger i doser op til 100 mg/kg (» ca. 5 mg/kg lgv/dag) observeredes følgende signifikante effekter: nedsat vandindtagelse, nedsat kropsvægt, forøget enzymaktivitet (alkalisk phosphatase), nedsat relativ og/eller absolut vægt af brisselen, skjoldbruskkirtien (thyroidea) og milten. De primære målorganer var milt og brissel, og det dosisniveau, hvor der ikke observeredes effekter af TBTO (NOEL, No Observed Effect Level) var 4 mg/kg (» 0,35 mg/kg lgv/dagz) (Miljøstyrelsen 1997a).

Undersøgelser med aber, der fik 0,160 mg/kg lgv/dag via munden i 22 uger (6 dage/uge), påviste et nedsat antal hvide blodlegemer (leukocytter) i forsøgsperioden, hvilket indikerer en effekt på milt og/eller brissel (Miljøstyrelsen 1997a).

Subakut giftighed

TBTO's subakutte toksicitet ved indånding er undersøgt i rotter. Rotterne blev eksponeret 4 timer dagligt, 5 dage om ugen i 29-32 dage. TBTO koncentrationerne i luften var 0,03 og 0,16 mg TBTO dampe pr. m³ eller 2,8 mg aerosol/m³. Der observeredes ingen TBTO betingede forgiftningssymptomer hos de rotter, der udelukkende blev eksponeret for dampe. I aerosol-gruppen døde ret mange dyr, og de hyppigste symptomer var sløvhed og åndedrætsbesvær. Derudover observeredes følgende signifikante effekter: forøget antal røde blodlegemer hos hunrotter, forøget antal blodplader hos hunner samt et fald i antallet af visse hvide blodlegemer (neutrofile granulocyter) hos hanner. Den højeste koncentration, hvor der ikke blev observeret effekter (NOEC, No Observed Effect Concentration) var 0,16 mg TBTO dampe/m³ (Miljøstyrelsen 1997a).

Langtidseffekter

Langtidseffekter af TBTO doseret via munden er undersøgt i hunde i et 12-måneders forsøg, i et 2-års rottestudie og i et l-års forsøg med mus. De højeste doser var 5,0 mg/kg lgv/dag, for hunde og 50 mg/kg foder for rotter og mus. De alvorligste effekter hos hunde skyldtes påvirkning af immunsystemet med tydelige forandringer af brisselen og milt, nedsat funktion af knoglemarven, formindskelse (atrofi) af lymfeknuder og nedsat koncentration af antistoffer (IgA og lgG) i serum. Desuden sås tegn på alvorlige leverforandringer, hudlæsioner samt en række ændringer i forskellige blodværdier. NOEL for kronisk toksicitet hos hunde var 0,2 mg/kg lgv/dag. De væsentligste effekter hos rotter var forøget dødelighed, nedsat legemsvægt, nedsat antal livide blodlegemer (lymfocytter) hos hunner, dosisbetinget nedsættelse af skjoldbruskkirtiens aktivitet 80 samt en dosisbetinget stigning af tinkoncentrationen i lever og nyrer. NOEL for kronisk toksicitet hos rotter var 0,5 mg/kg foder (»0,025 mg/kg Igv/dag) (Miljøstyrelsen 1997a).

I rottestudiet observeredes desuden en dosisbetinget forøget hyppighed af tumorer i hypofysen. Tumorerne optrådte tidligere i de doserede rotters livsforløb end hos kontrolgruppen, og størrelsen af tumorerne på aflivningstidspunktet var forøget hos de doserede rotter. I højeste dosisgruppe sås desuden en forøget forekomst af godartede tumorer i binyremarven. I langtidsstudiet på mus fandtes ingen kræftfremkaldende effekter af TBTO (Miljøstyrelsen 1997a).

TBTO er undersøgt for skadelige effekter på arveanlæg (mutagenicitet) i enkelte testsystemer med bakterier og cellekulturer. De har alle været negative. I en test, hvor celler fra knoglemarven blev undersøgt efter dosering af mus med TBTO, fandtes ingen tegn på kromosomforandringer (Miljøstyrelsen 1997a).

Miljøstyrelsen har vurderet, at den TBTO-relaterede stigning i tumorforekomsten hos rotter ikke giver anledning til, at TBTO skal klassificeres som kræftfremkaldende, 1) fordi der højst sandsynligt er tale om en effekt, der ikke er berører arveanlæggene (en epigenetisk eller nongenotoksisk baseret effekt), 2) fordi det er en tumortype, der forekommer spontant og hyppigt hos rotter, og 3) fordi undersøgelserne på mus ikke understøtter fundet i rotter (Miljøstyrelsen 1997a).

TBTO's effekt på immunforsvaret overfor infektion med parasitter, trikiner (Trichinella spiralis), er undersøgt i et 17 måneders fodringsforsøg med inficerede rotter. NOEL i dette studie, der er af usikker relevans for vurdering af sundhedsskadelig effekt hos mennesker, var 0,025 mg/kg lgv/dag (WHO 1996).

TBTO's effekt på reproduktionen er undersøgt i studie med rotter, der forløb over 2 generationer med ét kuld pr. generation. Der fandtes kun effekter ved det højeste dosisniveau i foderet, som også i dette studie var 50 mg/kg foder. De signifikante effekter bestod af nedsat absolut og relativ vægt af brisselen, nedsat legemsvægt (hanner) og nedsat fostervægt. NOEL for både forældredyrenes generelle toksicitet og reproduktionstoksicitet var 5,0 mg/kg foder (» 0,35 mg/kg Igv/dag) (Miljøstyrelsen 1997a).

TBTO er undersøgt for specifikt fosterskadende egenskaber (teratogenicitet) i drægtige mus, rotter og kaniner, der blev eksponeret i den kritiske periode for organdannelsen. Ved vurdering af disse undersøgelser er TBTO ikke fundet fosterskadende (Miljøstyrelsen 1997a). Arbejdstilsynet har opført trialkyltinforbindelser på listen over stoffer, som er »mistænkt reproduktionsskadende ved lavt dosisniveau« (gruppe 2L) (Arbejdsmiljøinstituttet 1991). Denne kategorisering er dog ikke baseret på undersøgelser af TBTO.

Klassificering

I forbindelse med klassificering efter Rådets direktiv 67/548/EØF er tributyltinforbindelser generelt klassificerede som hud- og øjenirriterende (Xi, R36/38), farlige ved hudkontakt (Xn; R21), giftige ved indtagelse samt giftige med mulighed for alvorlig sundhedsfare Ved længere tids påvirkning ved indånding og indtagelse (T; R25-48/23/25).

Miljøstyrelsen har vurderet, at den immunosuppressive virkning, fundet hos forskellige dyrearter ved lave dosseringer, er særdeles betænkelig, samt at effekterne kan forventes at være relevante for mennesker. Miljøstyrelsen har desuden vurderet, at anvendelsen af TBTO i forbindelse med træbeskyttelsesmidler bør betragtes som værende særligt farligt for sundheden. Miljøstyrelsen har på denne baggrund indledt en forbudsprocedure mod TBTO.

På baggrund af NOEL-værdien fundet i trikin-forsøget har WHO angivet en vejledende grænseværdi i drikkevand for TBTO på 2 µg/l (WHO 1996).

Arbejdstilsynet har anført en arbejdshygiejnisk grænseværdi på 0,05 mg/m³ eller 0.002 ppm for alle tri-n-butylforbindelser (Arbejdstilsynet 1996).

5.1.1 Sammenfatning

I forbindelse med klassificering efter Rådets direktiv 67/548/EØF er tributyltinforbindelser generelt klassificerede som hud- og øjenirriterende (Xi; R36/38), farlige ved hudkontakt (Xn: R-21), giftige ved indtagelse samt giftige med mulighed for alvorlig sundhedsfare ved længere tids påvirkning ved indånding og indtagelse (T: R25-48/23/25). TBTO er opført på Arbejdstilsynets allergiliste som et kontakt allergen

Miljøstyrelsen har vurderet, at anvendelsen af TBTO i forbindelse med træbeskyttelsesmidler bør betragtes som værende særligt farligt for sundheden. Miljøstyrelsen har på denne baggrund indledt en forbudsprocedure mod TBTO.

5.2 Diuron

Oplysninger om Diurons metabolisering i mennesker og andre pattedyr er meget sparsomme. Baseret på de toksikologiske undersøgelser ser det ud til, at Diuron relativt let optages fra mavetarmkanalen, mens muligheden for hudabsorption er ukendt. De højeste koncentrationer hos rotter fodret over lang tid med Diuron fandtes i lever, nyrer og fedtvæv, og rotterne udskilte cirka dobbelt så meget via urinen som med afføringen. Hovedmetabolitten i urin var N-(3,4-dichlorphenyl)-urea. Køer eksponeret for 5-50 mg Diuron pr. kg foder i 33 dage eller 2 måneder udskilte i forsøgsperioden ca. 50% i urinen og 10% i afføringen. Koncentrationen i mælken nåede et plateau på 0,75 ppm efter 3 uger. Der var ingen tegn på akkumulering i fedt- eller muskelvæv. De væsentligste metabolitter var 3(3,4-dichlorphenyl)-urea og 3-(3,4-dichlorphenyl)-I-methylurea (Miljøstyrelsen 1991).

Tabel 5.2
link til tabel
Diurons akutte toksicitet

Akut giftighed

Den akutte giftighed af Diuron er lav efter indtagelse via munden eller efter hudeksponering. Oplysningerne om stoffets giftighed ved indånding er begrænsede. Stoffet anses ikke for at være hud- eller øjen­irriterende, og der er ingen oplysninger om allergifremkaldende egenskaber (Miljøstyrelsen 1991, Stevens & Sumner 1991, IUCLID 1996b). I et selvmordsforsøg indtog en 39-årig kvinde en blanding af to ukrudtsmidler. Dosis var ca. 38 mg/kg lgv Diuron og 20 mg/kg Igv amitrol. Der er ikke rapporteret om tegn på forgiftning hos patienten, og i urinen kunne følgende metabolitter isoleres: 1-(3,4-dichlorphenyl)-urea og 1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methylurea.

Langtidsvirkninger

Undersøgelser med rotter og hunde, der fik Diuron opblandet i foderet i perioder på op til 2 år, viser, at Diuron har en toksisk effekt på blod og bloddannende organer. Der blev observeret forøget antal celler i knoglemarven samt nedsat antal røde blodlegemer og nedsat hæmoglobinindhold i blodet. Desuden var vægten af lever og milt ofte forøget, og der blev observeret øget pigmentaflejring i lever og nyrer. Dyrenes tilvækst var reduceret i forhold til kontroldyrene. I 2-års fodringsstudierne blev effekter observeret hos rotter i doser ned til ca. 6,25 mg/kg lgv/dag og hos hunde ned til ca. 3,125 mg/kg lgv/dag. Niveauet for ingen observerbare effekter (NOEL) var på 25 mg/kg, hvilket hos rotter er ca. 1,25 mg/kg lgv/dag og hos hunde ca. 0,625 mg/kg Igv/dag. Miljøstyrelsen konkluderede i 1991, at Diuron ikke var fuldstændigt undersøgt for langtidseffekter og kræftfremkaldende egenskaber, men det 2-årige, noget mangelfulde, fodringsstudie med rotter tydede ikke på nogen kræftfremkaldende effekt (Miljøstyrelsen 1991).

Kræftfremkaldende potentiale

Den svenske Kemikalieinspektion konkluderede på baggrund af andre undersøgelser på rotter og mus, at Diuron havde et svagt kræftfremkaldende potentiale. Der observeredes en statistisk signifikant forøgelse af forekomsten af tumorer i rotters urinblære, som var mest markant hos hanrotter, en ikke statistisk signifikant stigning af tumorer i livmoderen, samt en svag, men statistisk signifikant forøgelse af forekomst af bryst- og ovarietumorer hos hunmus (Debourg et al. 1993).

Diuron er testet for skadelige effekter på arveanlæg i enkelte testsystemer med bakterier og cellekulturer. De var alle negative (Miljøstyrelsen 1991). Den svenske Kemikalieinspektion refererer dog til en enkelt positiv test, som var en mangelfuld in vitro test for punktmutationer (Debourg et al. 1993). I en test, hvor knoglemarvsceller hos rotter blev undersøgt efter en enkelt dosis på 5000 mg/kg lgv, fandtes tegn på kromosomforandringer, men samtidig viste rotterne tydelige tegn på forgiftning (Miljøstyrelsen 1991). Den svenske Kemikalieinspektion evaluerede en række supplerende undersøgelser og konkluderede, at Diuron havde en svag tendens til at inducere kromosomforandringer i legemsceller dvs. en svag mutagen effekt (Mohammed 1992; Debourg et al. 1993)

Reproduktionen blev ikke påvirket hos rotter, der fik 125 mg Diuron pr. kg foder over 3 generationer, og som fik 2 kuld pr. generation. Der fandtes ingen tegn på specifikt fosterskadende effekt hos drægtige rotter og kaniner, der blev eksponeret i den kritiske periode for organdannelsen. Der sås forsinket knoglevævsdannelse i nogle ryghvirvler og brystbenet af rottefostre i højeste dosisniveau, hvor der var tydelige symptomer på forgiftning af moderdyrene (Miljøstyrelsen 1991). Arbejdstilsynet har opført Diuron på listen over stoffer, som er »mistænkt reproduktionsskadende ved højt dosisniveau« (gruppe 2H) (Arbejdsmiljøinstituttet 1991).

Klassificering

På grund af den alvorlige skade på blod og bloddannende organer, skal Diuron mærkes med risikosætningen R48/22 »Farlig: mulighed for varig skade på helbred ved indtagelse«. Diuron har farebetegnelsen »sundhedsskadelig« (Xn). Arbejdstilsynet har anført en arbejdshygiejnisk grænseværdi på 5 mg/m³ (Arbejdstilsynet 1996).

5.2.1 Sammenfatning

Diuron mærkes med risikosætningen R48/22 – »Farlig: mulighed for varig skade på helbred ved indtagelse« på grund af observerede effekter på blod og bloddannende organer.

Den svenske Kemikalieinspektion vurderer, at Diuron har et svagt kræftfremkaldende potentiale og en svag tendens til at inducere kromosomforandringer i legemsceller. En tilsvarende vurdering er ikke foretaget i Danmark, og det anderledes syn på Diuiron i Sverige kan skyldes, at Kemikalieinspektionen har foretaget sin vurdering på baggrund af andre undersøgelser end de, der har udgjort vurderingsgrundlaget i Danmark.

5.3 Kobberforbindelser

Kobber er essentiel for såvel planter som dyr. Det har gennem sin effekt i enzymsystemer betydning for udvikling og funktion af mange væv, og det har en specifik rolle i bloddannelsen, knogledannelsen, kulhydratomsætningen, pigmentdannelsen og i funktionen af hjerte- og karsystemet. Det daglige behov hos mennesker for kobber er estimeret til 0,025-0,1 mg/kg legemsvægt/dag, med det største behov hos unge (Janus et al. 1989).

Kobbers absorption fra mavetarmkanalen og omsætning i organismen er i nogen grad påvirket af foderets indhold af bl.a. molybdæn, sulfat, kalcium, og kompleksdannere så som fytater og kalciumcarbonat. Desuden afhænger absorptionen af dyreart, alder, fysiologisk status (drægtighed) og kemisk form af kobber. Der er meget begrænsede data vedrørende absorption af kobberforbindelser ved inhalation; men arbejdsmedicinske data tyder på en tilbageholdelse af kobber på omkring 20% efter eksponering for kobberrøg, -støv og -aerosoler. Kobber kan absorberes via huden (Janus et al. 1989).

I blodplasma findes kobber dels bundet til albumin og dels (ca. 93% af kobberet i plasma hos mennesker) bundet til globulin i form af et specifikt protein, ceruloplasmin, som har oxydase-virkning. Kobberkoncentrationen er størst i leveren og hjernen; men kobberindholdet i muskel og knoglemarv repræsenterer omkring halvdelen af organismens kobberindhold, pga. disse vævs relative store masse. Kobberet findes bundet til forskellige proteiner, metallothioniner, og der findes flere kobberholdige eller kobberafhængige enzymer i organismen. Overskud af kobber udskilles næsten udelukkende via galden og kvitteres med afføringen sammen med uabsorberet kobber, kobber hidrørende fra mavetarmsekreter og kobber fra henfaldne celler i mavetarmkanalen (Janus et al. 1989).

Udskillelsen via urinen er meget begrænset (ca.1-3% af den fækale ekskretion hos mennesker), fordi kun en mindre del af det bundne kobber kan passere filtrationen i nyrerne og pga. en effektiv reabsorption. Små mængder kobber elimineres via mælk, hår, negle og blødninger i forbindelse med menses. Kobberudskillelsen via sveden kan hos mennesker under nogle forhold være betydelig (Janus et al. 1989).

De tre kobberforbindelser: metallisk kobber, kobber(I)oxid og kobber(I)thiocyanat er alle uopløselige i vand. l fortyndet syre er metallisk kobber svagt opløseligt og kobber(I)thiocyanat uopløseligt. Det anses derfor ikke for hensigtsmæssigt for nærværende sundhedsvurdering udelukkende at relatere de eventuelle sundhedsmæssige effekter til kobberindholdet samt at overføre resultater fra undersøgelser, der er udført med letopløselige kobberforbindelser. l den grad giftigheden af de tre stoffer beror på deres frigivelse af kobber, vil en overførsel af resultater fra undersøgelser med vandopløselige kobberforbindelser alt andet lige være konservativ. Hvis giftigheden af kobber(I)thiocyanat beror på en dissociation af kobber og thiocyanat, bør vurderingen af stoffets giftighed omfatte en vurdering af thiocyanat-delen, hvilket ikke er gjort i denne vurdering.

Tabel 5.3
Metallisk kobbers akutte toksicitet

LD50/LC50 – det dosis-/koncentrationsniveau, hvor halvdelen af dyrene dør som følge af en enkelt indgift eller eksponering.
TDlo/TClo – laveste observerede giftige dosis.

Tabel 5.4
Kobber(I)oxids akutte toksicitet

LD50/LC50 – det dosis-/koncentrationsniveau, hvor halvdelen af dyrene dør som følge af en enkelt indgift eller eksponering.

Tabel 5.5
Kobber(I)thiocyanats akutte toksicitet

LD50/LC50 – det dosis-/koncentrationsniveau, hvor halvdelen af dyrene dør som følge af en enkelt indgift eller eksponering.

Akut giftighed

Den akutte giftighed af uorganiske kobberforbindelser varierer, og der er i litteraturen fundet orale LD50 værdier for rotter mellem 66 og 416 mg kobber/kg Igv (Janus et al. 1989). Kobberforgiftninger hos mennesker er oftest set i forbindelse med kontamineret drikkevand og syrlige, kulsyreholdige drikkevarer. Kobbersulfat er oftest anvendt i forbindelse med selvmordsforsøg. Symptomerne på akut forgiftning ved indtagelse af kobber er en metallisk smag, mavesmerter, hovedpine, kvalme, svimmelhed, opkastninger og diarré. I alvorligere tilfælde ses blødninger i mavetarmkanalen, nedbrydning af de røde blodlegemer i blodårene (intravasculær hæmolyse), nedsat blodtryk, og irreversible forandringer i lever og nyrer, der kan resultere i kollaps, koma og død. Den laveste dosis, der har givet anledning til forgiftningssymptomer, var omkring 0,1 mg kobber/kg lgv. Den akut dødelige dosis for voksne er angivet til 200 mg kobber(ll)/kg lgv, men der er store individuelle variationer (Janus et al. 1989).

Den akutte giftighed af metallisk kobber afhænger formentlig af kobberets partikelstørrelse. En oral LD50-værdi på mus tyder på, at kobber kan være meget giftigt ved indtagelse, og der er også rapporteret om forgiftningssymptomer hos mennesker ved doser ned til 0,12 mg/kg lgv. i form af kvalme og opkastninger; men der var ingen oplysninger om kobberets tilstandsform. Der er ingen oplysninger om akut giftighed af metallisk kobber ved hudeksponering.

Den akutte giftighed af kobber(I)oxid efter indtagelse er noget usikker med angivelser af LD50-værdier fra 470 til 5400 mg/kg Igv. Stoffet er dog optaget på listen over farlige stoffer (Miljø- og Energiministeriet 1997) som sundhedsskadelig. Den akutte giftighed ved hudeksponering og ved indånding synes ikke at være særlig stor.

Den akutte giftighed af kobber(I)thlocyanat angives at være lav (Anonym 1997).

Der er ingen oplysninger om metallisk kobbers irriterende potentiale. Kobber(I)oxid er ikke hudirriterende men anses for at være øjenirriterende (Debourg et al.1993; IUCLID 1996d). Det er angivet, at kobber(I)thiocyanat ikke er hud- eller øjenirriterende (Anonym 1997). Inhalation af kobberstøv, -røg, og -dampe må anses at være let irriterende for de øvre luftveje (Hazardous Substances Data Bank 1997). Hos mennesker kendes et syndrom kaldet metalrøgsfeber (»metal fume fever«), som er influenzalignende symptomer opstået i forbindelse med inhalation af kobberrøg eller kobber aerosoler. Symptomerne er irritation af øvre luftveje og øjne, tørhed i mund og svælg, kuldegysninger, feber, hovedpine, muskelømhed og diarré. Symptomerne forsvinder 1-2 døgn efter eksponeringens ophør. Afhængig af kobberpartiklernes størrelse og art anses koncentrationer under 0,1-0,4 mg/m³ ikke kunne give symptomer på metalrøgsfeber (Janus et al. 1989).

Sjældne allergiske reaktioner

Der er rapporter om allergiske tilfælde efter indånding, indtagelse eller efter hudkontakt med kobber hos mennesker samt hos kvinder, der har brugt kobberholdige spiraler (Debourg et al. 1993). Kobberallergi anses for at være ret sjældent forekommende (Janus et al. 1989). Der er ikke fundet specifikke oplysninger om allergifremkaldende potentiale af metallisk kobber. Kobber(I)oxid er ikke fundet positiv i hudsensibiliseringstest på marsvin (IUCLID 1996). Kobber(I)thiocyanat angives at være ikke hudsensibiliserende (Anonym 1997).

Der er ikke fundet rapporter, hvor man har undersøgt eksponeringen over længere tid af dyr eller mennesker for metallisk kobber, kobber(I)oxid eller kobber(I)thiocyanat. Kronisk forgiftning af mennesker er sjældent diagnosticeret. Enkelte tilfælde er rapporteret hos nyfødte og børn, som blev eksponeret gennem længere tid for drikkevand med et kobberindhold på 0,8-9,7 mg/l (Janus et al. 1989).

Fodring af hunde med 8 mg kobber/kg lgv/dag i form af det vandopløselige kobberglukonat igennem et år medførte kobberakkumulering i lever, nyrer og milt uden erkendtlige forgiftningssymptomer. Det dosisniveau, hvor der ikke blev observeret effekter (NOEL. No Observed Effect Level) blev sat til 8 mg/kg lgv/dag. Undersøgelser med kaniner viste, at den kritiske effekt var leverskader (Janus et al. 1989).

Forskellige kobberforbindelser har været testet i mutagenicitetstest, og der er ikke fremkommet entydige resultater. Metallisk kobber er fundet negativ i en Ames test, positiv i en SCE test med humane lymfocytter, negativ i en mikrokernetest og negativ i en test med sædceller. Kobber(Ioxid er også fundet positiv i en SCE test med humane lymfocytter, men stoffet er desuden fundet negativ i en Ames test og i en mikrokernetest. Metallisk kobber og kobber(I)oxid anses ikke for værende mutagene (Richardson & Gangolli 1993).

Der er ikke fundet relevante undersøgelser for kræftfremkaldende egenskaber.

Der er lavet flere undersøgelser af forskellige vandopløselige kobberforbindelsers potentielt skadelige effekt på reproduktionen og fosterudviklingen. Der er dog ikke fundet undersøgelser på metallisk kobber, kobber(I)oxid og kobber(I)thiocyanat. De vandopløselige kobberforbindelser synes ikke at have specifikt reproduktionsskadende eller fosterskadende egenskaber. Metallisk kobber appliceret i skeden har en dræbende effekt på sædceller og en hæmmende effekt på det befrugtede ægs fastsættelse i livmoderen. Dette er grunden til, at kobber benyttes som præventionsmiddel i spiraler (Janus et al. 1989).

Klassificering

Kobber(I)oxid og kobber(I)thiocyanats giftighed er meget lidt undersøgt. Kobber(I)oxid skal klassificeres som sundhedsskadelig med risikosætningen R22 »farlig ved indtagelse«. Desuden anses kobber(I)oxid for øjenirriterende, men stoffet er ikke mærket som sådant i listen over farlige stoffer. Kobber(I)oxid er optaget på Arbejdstilsynets liste over allergifremkaldende stoffer som et kontaktallergen (Arbejdstilsynet 1990).

Indånding af kobberstøv, -røg og -dampe må anses at være let irriterende for de øvre luftveje og i særlige tilfælde at kunne give influenzalignende symptomer. Arbejdstilsynet har foreslået en arbejdshygiejnisk grænseværdi på 1,0 mg kobber/m³ for kobberpulver og -støv og en anden værdi på 0,1 mg kobber/m³ for kobberrøg (Arbejdstilsynet 1996).

Generelt anses uorganiske kobberforbindelser ikke for særligt farlige for sundheden ved gentagne eksponeringer. Det daglige kobberbehov for mennesker er, som tidligere nævnt, estimeret til 0,025-0,1 mg/kg legemsvægt/dag, med det største behov hos unge (Janus et al. 1989). WHO har foreslået et maksimalt dagligt indtag på 0,5 mg/kg Igv/dag gennem hele livet, mens Janus et al. (1989) anbefalede en værdi på 0,17 mg kobber/kg legemsvægt/dag.

5.3.1 Sammenfatning

Der foreligger meget få oplysninger om kobber(I)oxid og kobber(I)thiocyanats giftighed.

Kobber(1)oxid er optaget på listen over farlige stoffer som sundhedsskadelig med risikosætningen R-22 »farlig ved indtagelse«. Desuden anses kobber(I)oxid for øjenirriterende, men stoffet er ikke mærket som sådant i listen over farlige stoffer. Kobber(I)oxid er optaget på Arbejdstilsynets liste over allergifremkaldende stoffer som et kontaktallergen, men generelt er der rapporteret meget få allergiske tilfælde efter indtagelse eller efter hudkontakt med kobberforbindelser hos mennesker.

Indånding af kobberstøv, -røg og -dampe må anses at være let irriterende for de øvre luftveje og i særlige tilfælde at kunne give influenzalignende symptomer. Arbejdstilsynet har foreslået en arbejdshygiejnisk grænseværdi på 1,0 mg kobber/m³ for kobberpulver og -støv og en anden værdi på 0,1 mg kobber/m³ for kobberrøg, (Arbejdstilsynet 1996).

5.4 Irgarol

Denne vurdering er baseret på N'-tert-butyl-N-cyclopropyl-6(methylthio)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (EINECS navn) med CAS registreringsnummer 28159-98-0, som forhandles under navnet Irgarol l051 med en renhedsgrad på minimum 97%, hvor ingen specifikke urenheder udgør mere end 1%. Stoffet er i det efterfølgende benævnt Irgarol.

Der er ikke fundet oplysninger om lrgarols optagelse, fordeling og udskillelse (toksikokinetik) og metabolisme (biotransformation). Ved sammenligning med beslægtede methylthiotriaziner, Prometryn, Ametryn, Terbutryn og Cyprazin, er det sandsynliggjort, at Irgarol let absorberes fra mavetarmkanalen og omdannes ved evt. fraspaltning af N-alkylkæder og S-methyl-gruppen samt ved forskellige oxidationer af S- og tert.butyl-delen. Uomdannet Irgarol og metabolitter vil formentligt udskilles ret hurtigt igen fra organismen via urin og afføring med mulighed for genoptagelse i tarmen. Irgarol og dets potentielle metabolitter forventes ikke at blive akkumuleret i organismen, og en n-oktanol/vand fordelingskoefficient (log K_ow) på 2,80-3,95 antyder ikke en udpræget tendens til akkumulering af Irgarol i organismen (tabel 4.17).

Tabel 5.6
link til tabel
Irgarols akutte toksicitet

Akut giftighed

Den akutte giftighed er lav efter indgift via munden eller efter hudeksponering. De kliniske symptomer inkluderede lettere åndedrætsbesvær og andre uspecifikke symptomer. Tre hunner ud af 5 og ingen hanner døde efter indgift via munden af 2000 mg/kg, og 2 ud af 5 hanner, men ingen hunner, døde ved 5000 mg/kg (CIBA 1997). Giftigheden ved indånding angives at være moderat (Debourg et al. 1993). Øjenflåd og blodigt næseflåd blev observeret umiddelbart efter eksponeringen (CIBA 1997).

Irgarol er ikke fundet hud- eller øjenirriterende, men stoffet er fundet moderat hudsensibiliserende i en »Magnusson & Kligman Maximization Test«, hvor 35-40% viste tegn på fremprovokeret hudallergi (sensibilisering) (Debourg et al. 1993; CIBA 1997). Der er rapporteret om et enkelt tilfælde af hudallergi hos en person, der havde været beskæftiget med påføring og fjernelse af antibegroningsmaling igennem flere år (CIBA 1997).

Rotter fik opblandet lrgarol i foderet i doser op til 5000 mg/kg foder i 28 dage eller i doser op til 1000 mg/kg foder i 90 dage. Indtagelsen af Irgarol resulterede hovedsageligt i levereffekter i form af øget levervægt, nedsat aflejring af glykogen i leverceller. øget kolesterolniveau i plasma, forøgede leverenzymværdier og forstørrelse (centrilobulær hypertrofi) af leverceller, Derudover sås en let blodmangel (anæmi) med øget pigmentaflejring (hæmosiderin) i milten. Med undtagelse af den forøgede relative levervægt hos hunrotter ved 1000 mg/kg foder i 90-dages studiet syntes alle effekter at være reversible efter 14 dages teststof-fri fodring. Niveauet, hvor der ikke blev observeret effekter (NOEL, No Observed Effect Level) var 8 og 7 mg/kg lgv/dag for henholdsvis hanrotter og hunrotter i 28-dages studiet. NOEL var 10 mg/kg Igv/dag for begge køn i 90-dages studiet (Debourg et al. 1993; CIBA 1997).

I en anden test blev rotter eksponeret på huden for doser op til 1000 mg/kg lgv/dag i 5 dage pr. uge i 3 uger. Ingen effekter af Irgarol blev observeret. NOEL var 1000 mg/kg lgv/dag (Debourg et al. 1993; CIBA 1997).

Der er ingen data tilgængelige vedrørende langtidseffekter.

Irgarol er testet for mutagene egenskaber i en test med bakterier (Ames test) og i en test med kultur af hamster-celler (V79). De var begge negative. I en (cytogenetisk) test med hamster ovarie (CHO) celler fandtes ingen tegn på kromosomforandringer, hvilket heller ikke var tilfældet i en mikrokernetest, hvor hamstere blev doseret med 3334 mg/kg lgv, og prøver fra knoglemarven blev undersøgt 16, 24 og 48 timer efter doseringen. To tests for andre genotoksiske egenskaber (UDS tests) var også negative (Debourg et al. 1993, CIBA 1997).

Irgarol er testet for fosterskadende egenskaber i rotter, som fik op til 300 mg/kg lgv/dag i den kritiske periode af drægtigheden for organdannelsen. Der fandtes ingen teststofrelaterede effekter på fostrene, medens moderdyrene havde lavere foderoptagelse og tilvækst under eksponeringen. Det dosisniveau, hvor der ikke blev observeret effekter (NOEL, No Observed Effect Level) var 50 mg/kg lgv/dag for moderdyrene, mens det var 300 mg/kg lgv/dag for fostrene (Debourg et al. 1993; CIBA 1997).

Klassificering

I henhold til Rådets direktiv 67/548/EØF skal lrgarol klassificeres som sensibiliserende og tildeles symbolet Xi med farebetegnelsen »Lokalirriterende« samt risikosætningen (R43): »Kan give overfølsomhed ved kontakt med huden«, hvis over 30% af dyrene reagerer positivt i en undersøgelsesmetode af adjuvanstypen. Stoffet gav hudreaktion hos 35-40% af dyrene i en »Guinea Pig Maximization Test« (Debourg et al. 1993; CIBA 1997).

5.4.1 Sammenfatning

Irgarol er fundet hudsensibiliserende i en test på forsøgsdyr og skal derfor klassificeres som sensibiliserende og have farebetegnelsen lokalirriterende (Xi; R43).

Der er rapporteret om et enkelt tilfælde af hudallergi hos en person, som har arbejdet med antibegroningsmaling igennem flere år.

Stoffet er ikke optaget på listen over farlige stoffer og har så vidt vides ikke været genstand for særlige danske sundhedsmæssige vurderinger.

5.5 Sea-Nine

4,5-Dichloro-2-n-octyl-3(2H)-isothiazolin-3-one med CAS registreringsnummer 64359-81-5 er et stof, som bl.a. forhandles under betegnelsen Sea-Nine-211 eller Kathon 930. Stoffet går i det efterfølgende under betegnelsen Sea-Nine. Flere undersøgelser er udført med formuleringer, som indeholder 30-35% aktivt stof i xylen. Alle de refererede oplysninger stammer fra en rapport fra den svenske Kemikalieinspektion (Debourg et al. 1993).

Der foreligger ingen oplysninger om Sea-Nines udskillelse (toksikokinetik) og metabolisme (biotransformation).

Tabel 5.7
Akut toksicitet af Sea-Nine i forskellige formuleringer indeholdende 32-35% Sea-Nine i xylen

LD50/LC50 – det dosis-/koncentrationsniveau, hvor halvdelen af dyrene dør som følge af en enkelt indgift eller eksponering

Akut giftighed

Den akutte giftighed af Sea-Nine er moderat efter hudeksponering og efter eksponering via munden og ret høj efter indånding baseret på undersøgelser med formuleringer indeholdende 32-35% Sea-Nine i xylen. Et antibegroningsprodukt indeholdende 32,6% Sea-Nine i xylen fandtes stærkt hudirriterende i en test udført på kaniner. I øjenirritationstest fandtes Sea-Nine (Kathon 930) irriterende.

Et antibegroningsprodukt indeholdende 30% Sea-Nine i xylen og et antibegroningsprodukt indeholdende 78,63% Sea-Nine, hvor xylen var fjernet, blev begge testet for hudsensibiliserende egenskaber i marsvin (Buehler tests). Begge produkter virkede hudsensibiliserende i dette testsystem. En antibegroningsmaling fra Rohm & Haas, »Marin Antifouling C-9211«, som indeholder minimum 1800 mg/kg aktivt stof, angives at være hudirriterende og at kunne forårsage hudirritation og hudallergier hos personer, der gennem længere tid arbejder med produktet.

Sea-Nine i en renhed af 97,5% blev testet i et 28-dages forsøg med rotter med doser indgivet via munden på op til 750 mg/kg lgv/dag. Doser fra 500 til 750 mg/kg Igv/dag bevirkede en nedsat aktivitet, diarré og øget spytflåd. Forandringer i blodbilledet fandtes ved doser ned til 100 mg/kg lgv/dag. Den højeste dosis, hvor der ikke blev observeret effekter (NOEL, No Observed Effect Level) var 20 mg/kg lgv/dag.

Sea-Nine blev testet i et 21-dages forsøg, hvor ikke nærmere specificerede laboratoriedyr blev hudeksponeret for doser op til 5 mg/kg Igv/dag. Der blev ikke observeret forgiftningssymptomer, men 1 og 5 mg/kg lgv/dag gav en lokal hudirritation.

Der er ikke fundet undersøgelser af længere varighed.

Sea-Nine er undersøgt for skadelige effekter på arveanlæg (mutagenicitet) i enkelte testsystemer med bakterier og cellekulturer. Stoffet er ikke fundet skadeligt på arveanlæg (genotoksisk) i to tests for genmutationer på henholdsvis bakterier (Ames test) og celler (kinesiske hamster ovarie (CHO) celler), i én test for kromosomforandringer i CHO celler og i én celletransformationstest (med muse-embryo-fibroblast celler).

Undersøgelser af fosterskadende egenskaber

Sea-Nine opløst i xylen er testet for fosterskadende egenskaber i drægtige rotter og kaniner. Der sås en markant toksisk effekt på moderdyrene i højeste dosisniveau (110 mg/kg lgv/dag for rotter og 70 mg/kg lgv/dag for kaniner). Symptomerne inkluderede nedsat tilvækst, længerevarende bevidstløshed og forøget spytflåd. Ved dette dosisniveau observeredes også reduceret fostervægt af hanrotter. Skeletvariationer fandtes hos fostre i højeste dosisniveau, og deformationer af ribben og lemmer fandtes ved dosisniveauer på 34 og 110 mg/kg lgv/dag. Det er ikke direkte angivet, om kaninfostre var påvirkede i samme grad, og det er sandsynligt, at nogle af de observerede effekter skyldtes xylen. I rottestudiet er NOEL for moderdyr og fostre begge angivet til 110 mg/kg lgv/dag. Ingen NOEL er angivet for kaninstudiet.

Klassificering

Der foreligger ingen resultater fra toksikokinetiske undersøgelser (absorption, fordeling og elimination), langtidsstudier eller fler-generationsstudier, hvorfor en fuld sundhedsmæssig vurdering ikke er mulig. På basis af de foreliggende oplysninger bør Sea-Nine klassifiiceres som lokalirriterende med symbolet Xi. Stoffet angives at være øjenirriterende, men det er ikke muligt at vurdere sværhedsgraden af denne effekt. (R36 eller R41). Det er ligeledes ikke muligt at vurdere stoffets hudirriterende potentiale på baggrund af de foreliggende data.

5.5.1 Sammenfatning

Sea-Nine vurderes at være lokalirriterende og bør klassificeres med symbolet Xi.

De største sundhedsmæssige problemer ved anvendelse af Sea-Nine i antibegroningsprodukter anses at være stoffets hud- og øjenirriterende egenskaber samt stoffets allergifremkaldende potentiale og dets ret høje akutte giftighed ved indånding.

Stoffet er ikke optaget på listen over farlige stoffer og har så vidt vides ikke været genstand for særlige danske sundhedsmæssige vurderinger.