| Forside | | Indhold | | Forrige | | Næste |

Hudpenetration af pesticider

6 Delstudie 4 – Penetration gennem beskadiget hud

6.1 Metode
6.2 Eksperimentelt design
6.3 Relevans
6.4 Resultater
   6.4.1 Delstudie 4-1
   6.4.2 Delstudie 4-2
   6.4.3 Delstudie 4-3
6.5 Konklusion på delstudie med lettere beskadiget hud

Ved undersøgelse af fremmedstoffers penetrationsegenskaber gøres oftest en betydelig indsats for at sikre, at den undersøgte hud er intakt, ensartet og med optimale barriereegenskaber. Imidlertid kendetegnes virkeligheden hos den enkelte medarbejder ofte af situationer med markant ringere hudstatus i forhold til intakte barriereegenskaber. Således er hudproblemer den største enkeltstående årsag til arbejdsfravær i flere lande, samtidig med at epidemiologiske undersøgelser indikerer, at kun 4-9 % af personer med arbejdsrelaterede hudproblemer rent faktisk lader sig sygemelde (23). En dansk undersøgelse beskriver en incidens af erhvervsrelaterede hudsygdomme på 17.700 ud af en arbejdsstyrke på omkring 2.6 millioner (24). Hvorvidt en eksponering af lettere beskadiget hud resulterer i øget absorption af fremmedstoffer vides ikke. Formålet med dette delstudie er derfor:

1. at videreudvikle en eksisterende eksperimentel model for in vitro penetration af human hud, således at man reproducerbart kan inducere en specificeret beskadigelse af hudens barrierefunktion.
    
2. At anvende denne model til undersøgelse af betydningen af en lettere beskadiget hud for udvalgte bekæmpelsesmidlers hudpenetration.
    
3. At undersøge hvorvidt absorptionen af lipofile og hydrofile stoffer i samme grad påvirkes af anvendelsen af lettere beskadiget hud.

Den viden, der vil kunne opnås gennem nærværende delstudie, vil have stor betydning for den kvantitative risikovurdering ved dermal eksponering for bekæmpelsesmidler. Der kan endvidere blive tale om en opregulering af default-værdien for dermal absorption anvendt i det seneste draft fra EU til ”Guidance document on dermal absorption” der i dette udkast er foreslået fastsat til 10 %.

6.1 Metode

Samme eksperimentelle in vitro model, som er anvendt ved tidligere delstudier, er også anvendt i dette delstudie. Der er anvendt to relevante hjælpestoffer og et mindre antal aktivstoffer. Lettere beskadiget hud fås ved forbehandling af intakt hud med SLS, der er kendt for at kunne inducere en delvis nedbrydning af hudens barrierefunktion via påvirkning af stratum corneum (9, 25). Forsøgene består således af en præbehandlingsfase på 3 timer, hvorunder huden udsættes for SLS, efterfulgt af eksponering for teststof i 26 timer.

6.2 Eksperimentelt design

Delstudie 4-1. Der opstilles en model for hudens integritet som funktion af eksponeringstid samt koncentration af SLS. På baggrund heraf udvælges to scenarier, der resulterer i to forskellige grader af hudbeskadigelse. Reproducerbarheden af den graduerede beskadigelse undersøges og beskrives. Egne tidligere studier har vist, at beskadigelsen stiger ved forøgelse af SLS koncentrationen fra 0,2 % til 2 % efter 72 timer (9). Hudens tilstand efter 72 timer og 2 % SLS er imidlertid for dårlig til at kunne anvendes i modellen, hvorfor der sigtes imod anvendelse af lavere koncentrationer af SLS, eventuelt med en kortere forbehandlingsperiode. Efter forbehandling tømmes og vaskes donorkammeret før modelstofferne appliceres.

Delstudie 4-2. I tidligere delstudier under dette hovedprojekt er penetrationskarakteristika for to hyppigt anvendte bekæmpelsesmidler undersøgt. Disse delstudier har anvendt intakt ubeskadiget hud. I delstudie 4-2 vil methiocarb og pirimicarb blive anvendt som modelstoffer for sammenligning af penetration gennem ubeskadiget og lettere beskadiget hud.

Delstudie 4-3. Kemiske stoffers vandopløselighed vides at være af betydning for deres penetrationsegenskaber gennem intakt hud (12). Normalt anses hydrofile stoffer for at have ringere penetration end lipofile stoffer. I hvilken grad en lettere beskadigelse af stratum corneum ændrer herpå vides ikke med sikkerhed. Delstudie 4-3 vil belyse denne problemstilling ved applicering af en række modelstoffer dækkende et spektrum af opløseligheder på lettere beskadiget hud.

6.3 Relevans

Jo bedre man får beskrevet den ideelle og optimale situation, jo vigtigere bliver kendskabet til undtagelserne. Nærværende delstudie udspringer af studiet af kombinationseffekter mellem aktiv- og hjælpestoffer. I disse delstudier er intakt og ubeskadiget hud søgt anvendt. Disse studier er nødvendige og særdeles relevante for at muliggøre sammenligninger og fastsættelse af generelle retningslinier for anvendelse. Da virkeligheden hos den enkelte medarbejder, der eksponeres for kemiske stoffer, imidlertid ofte afviger fra idealet, er det vigtigt at få beskrevet, i hvilket omfang en nedsat hudintegritet påvirker absorptionen af pesticider såvel som andre fremmedstoffer. Såfremt en øget absorption gennem den lettere beskadigede hud kan dokumenteres, vil det som umiddelbar konsekvens nødvendiggøre en overvejelse i relation til de default-værdier, der anvendes reguleringsmæssigt for dermal absorption.

6.4 Resultater

6.4.1 Delstudie 4-1

Målet med dette delstudie var etablering af en reproducerbar lettere skade på hudens barrierefunktion. Tilgangen til dette delstudie var gennem en kortere tids eksponering for SLS at inducere en lettere beskadigelse. Herefter fjernes SLS, cellerne vaskes, hvorefter man gennemfører et traditionelt penetrationsforsøg. En simpel beskadigelse af huden er således ikke nok, idet man for at kunne anvende modellen eksperimentelt også må have en vis sikkerhed for, at skaden forbliver uændret gennem forsøgsperioden. Hudens barrierefunktion er vurderet på basis af penetrationen af tritieret vand gennem hudmembranen. Der er indledningsvis gennemført en mindre serie kontrolforsøg med ubeskadiget hud for at vurdere modellens reproducerbarhed (Tabel 21).

Tabel 21. Flux af tritieret vand gennem hudmembraner forbehandlet med natrium Lauryl Sulfate (SLS) i tre timer. Resultater er givet i DPM/time og udtrykt som mean + SEM.

Som det fremgår af Tabel 21, er der generelt tale om en udmærket reproducerbarhed antallet af celler taget i betragtning. Efter en række indledende forsøg fandtes, at det optimale design for den eksperimentelle model er en 3-timers eksponering for SLS efterfulgt af fjernelse af SLS ved vask af donorkammer. Endvidere viste disse indledende forsøg, at man ved koncentrationer af SLS på 0,1 % og 0,3 % kunne inducere en målbar og reproducerbar skade. Højere koncentrationer af SLS inducerede også skade, men i dette tilfælde ikke en stabil, men en progredierende skade (fluxen steg med tiden). Resultaterne i Tabel 21 viser, at der trods generel god reproducerbarhed stadig er forskel fra forsøg til forsøg. Det er forventeligt, idet forskellige humane donorer kan forventes at have forskellige/afvigende barrierefunktion. Forsøgsdesignet er imidlertid sådan, at man fordeler de forskellige donorer på de forskellige forsøgsgrupper, med det formål, at eventuelle forskelle donorerne imellem ikke slår så stærkt igennem ved sammenligninger inden for hvert enkelt forsøg. Derfor kan man med rimelighed udtrykke fluxen i de eksperimentelle grupper som procent af kontrollerne. Det er gjort for de to forsøgsserier med SLS (Tabel 22).

Som det fremgår, fås hermed en ganske udmærket reproducerbarhed med hensyn til flux af tritieret vand gennem huden, hvorfor ønsket om reproducerbarhed i den eksperimentelle model synes opfyldt.

Tabel 22. Flux af tritieret vand gennem hudmembraner forbehandlet med Natrium Lauryl Sulfate (SLS) i tre timer. Resultater er givet som procent af kontrol, og udtrykt som means (total er givet med SEM).

Kravet, om at den inducerede skade skal være stabil over en periode, der tillader gennemførelse af penetrationsforsøg efter fjernelse af SLS, synes ligeledes at være opfyldt, idet penetrationskurverne for celler forbehandlede i tre timer med henholdsvis 0,1 % SLS og 0,3 % SLS udviser pæn linearitet i over 48 timer (Figur 9).

Figur 9. Penetration af tritieret vand efter forbehandling i tre timer med SLS i koncentrationerne 0,1 % samt 0,3 %. Koncentrationen af tritieret vand er udtrykt som disintegrationer per minut (DPM).

6.4.2 Delstudie 4-2

Målet med dette delstudie er en undersøgelse af betydningen af lettere beskadiget hud for penetrationen af de to bekæmpelsesmidler methiocarb og pirimicarb.

6.4.2.1 Methiocarb
SLS medfører en forøget kapacitans og en forøgelse af fluxen af tritieret vand, der er analog med det forventede fra de indledende forsøg. Således ses en ³H₂O flux på henholdsvis 206 % og 357 % af kontrollen for 0.1 % SLS og 0.3 % SLS (Tabel 23).

Tabel 23. Hudens integritet samt flux, lag-time og total penetration af methiocarb gennem henholdsvis ubeskadiget og lettere beskadiget hud. Lettere beskadiget hud er opnået ved 3 timers forbehandling med SLS (0.1% eller 0.3%). Resultater er udtrykt som mean med angivelse af SEM for penetrationsegenskaberne.

Med stigende beskadigelse af huden ses en øget penetrationshastighed (flux) af methiocarb, ligesom lag-time nedsættes til 84 % ved 0.1 % SLS og 67 % ved 0.3 % SLS. Påvirkningen med SLS synes primært at påvirke lag-time idet fluxen kun øges med omkring 25 %, hvilket samlet giver en 50 % forøget penetration af methiocarb over 26 timer. Resultatet fra kontrolgruppen er næsten identisk med resultatet fra det i delprojekt 2 gennemførte forsøg (2001-17; Tabel 6, 7, 8).

6.4.2.2 Pirimicarb
Forsøgene med pirimicarb (Tabel 24) er gennemført med hud, der ikke helt lever op til de stipulerede kvalitetsmål med hensyn til kapacitans ved forsøgets begyndelse. Konsekvensen er en åbenlys forøget ³H₂O flux og en i forhold til tidligere forsøg med pirimicarb alt for høj flux i kontrollerne samt en ekstrem kort lag-time (Tabel 24). Ikke desto mindre ses også her en markant reduktion af lag-time efter præbehandling med SLS, ligesom også flux af pirimicarb er forøget med omkring 50 % (Tabel 24).

Tabel 24. Hudens integritet samt flux, lag-time og total penetration af pirimicarb gennem henholdsvis ubeskadiget og lettere beskadiget hud. Lettere beskadiget hud er opnået ved 3 timers forbehandling med SLS (0.1% eller 0.3%). Resultater er udtrykt som mean med angivelse af SEM for penetrationsegenskaberne.

6.4.2.3 Diskussion
På basis af de opnåede resultater kan det konkluderes, at man ved en lettere beskadiget hud opnår en markant nedsat lag-time. Konsekvensen heraf er en forøget penetration. For eksponeringsperioder af en varighed omkring den oprindelige lag-time for de to modelstoffer vil den relative forøgelse af mængden af penetreret modelstof kunne være ganske stor. For et stof med en lag-time på 6 timer ved optimal hud vil en nedsættelse af lag-time til 2/3 (4 timer), hvilket svarer til ovenstående resultater, resultere i en fordobling af den penetrerede mængde stof i løbet af en 8 timers eksponeringsperiode. I dette eksempel er alene set på betydningen af lag-time, og der er ikke taget højde for ændret reservoir effekt eller for en samtidig forøget penetrationshastighed.

Der findes flere teoretiske modeller til beskrivelse af et molekyles transport gennem stratum corneum. En af de første brugbare modeller blev udviklet og visualiseret som 'brick and mortar' modellen (26). Senere er svenskeren Bo Forslind fremkommet med en lidt mere udbygget model ('the domain mosaic model'), der inddrog den seneste viden om stratum corneums opbygning (27).

Som en visualiserbar og mere lettilgængelig forklaringsmodel for de observerede ændringer i penetrationskarakteristika som følge af den lettere beskadigelse af hudens barrierefunktion med SLS kan man imidlertid godt tage udgangspunkt i den traditionelle 'brick and mortar' model (Figur 10). Her forestiller man sig, at stoffer, der skal penetrere huden enten kan passere tværs gennem murstenene eller ved passiv diffusion passere mellem stenene, hvor mørtlen sidder. Penetrationsforøgere, som for eksempel en lang række hjælpestoffer/detergenter, vil virke ved enten en konformationsændring, hvor murstenene forskydes, således at de ikke længere ligger forbandt, eller ved at fjerne hele mursten fra barrierevæggen (Figur 10). Førstnævnte konformations-ændring vil forventes at være rimelig reversibel ved eksponeringsophør, medens den anden effekttype vil efterlade mere permanente eller længerevarende effekter, og ved fortsat eksponering give anledning til et progredierende tab af barrierefunktion. Eksempler på disse effektvarianter er tidligere beskrevet for et mindre antal hjælpestoffer (7).

	Barriere med fuld integritet og givet K1, K2, lag-time, reservoir, og flux
	Barriere, hvor der er sket en konformationsændring resulterende i nedsat lag-time, men uændret K1 og K2 og dermed uændret flux og uændret reservoir
	Tidsmæssigt progredierende nedbrydning af barrierefunktionen, der til sidst resulterer i en meget høj flux samt mangel på reservoir. Initielt behøver lag-time ikke at være markant reduceret, ligesom flux initielt vil være bestemt af K2. Såfremt K2 var mindre end K1, ville fluxen være uforandret indtil man når sidste trin.

Figur 10 A, B, C. Skematisk model for hudpenetration (brick and mortar modellen) samt effekt af hjælpestoffer.

De tre effektvariables (flux, lag-time, reservoir) indbyrdes relationer og afhængighed af hastighedskonstanterne for diffusion henholdsvis ind i huden fra donorsiden (K₁) og ud af huden til receptoren (K₂) kan opgøres således:

Generelt gælder, at K₁ og K₂ samt reservoirets potentielle max-størrelse vil være forskellig fra stof til stof og afhænge af stoffernes størrelse (MW), steriske konformation, og opløselighed. Endvidere vil fluxen, såfremt koncentrationen eller mængden af teststof i donor og receptor ikke kan ligestilles med en uendelig donor situation, reduceres, idet den koncentrationsgradient, der driver stoffet gennem huden, mindskes.

Delprojekt 4-1 indikerer, at man ved 3 timers behandling med SLS ikke får en progredierende beskadigelse, med derimod en stabil beskadigelse. At fluxen ikke entydigt og markant øges i forhold til de ubeskadigede kontroller indikerer billedligt, at den påførte skade fra SLS ikke gør hullerne i barrieren, hvorigennem teststofferne skal passere, større, men derimod betinger konformationsændringer medførende en nedsat lag-time og eventuelt en nedsat reservoir-effekt. Reservoir-effekten kan forstås som et reservoir i huden, der ved eksponeringens begyndelse først skal fyldes op, før der opnås den maksimale flux.

Denne problemstilling og mulige konsekvenser for regelsætningen omkring dermale eksponeringer er væsentlig og særdeles relevant også i arbejdsmiljøsammenhænge, og ville kunne undersøges ved eksponering i en kortere (fx 6 timer) periode efterfulgt af en længere observationsperiode samtidig med, at man også analyserer den stofmængde, der resterer i huden ved forsøgsophør.

6.4.3 Delstudie 4-3

I dette delstudie genemføres undersøgelse af penetrationen af yderligere tre bekæmpelsesmidler gennem lettere beskadiget hud. De tre bekæmpelsesmidler er udvalgt som modelstoffer for at få en bredere baggrund for en diskussion af betydningen af modelstoffernes vandopløselighed for penetration gennem lettere beskadiget hud. De tre bekæmpelsesmidler er paclobutrazol, dimethoat, og prochloraz. Som det fremgår af Tabel 1 (side 19) dækker disse stoffer sammen med methiocarb og pirimicarb en variation i molvægt fra 225 g/mol til 376 g/mol og en forskel i vandopløselighed udtrykt ved logP_ow fra 0.7 til 4.4.

6.4.3.1 Paclobutrazol
Forbehandling med SLS giver den forventede graduerede beskadigelse af hudens barriereegenskaber illustreret gennem den stigende kapacitans såvel som flux af ³H₂O ved stigende koncentration af SLS (Tabel 25).

Tabel 25. Hudens integritet samt flux, lag-time og total penetration af paclobutrazol gennem henholdsvis ubeskadiget og lettere beskadiget hud. Lettere beskadiget hud er opnået ved 3 timers forbehandling med SLS (0.1% eller 0.3%). Resultater er udtrykt som mean med angivelse af SEM for penetrationsegenskaberne.

Effekten af den lettere beskadigelse af huden som følge af forbehandling med SLS på paclobutrazols penetration er en signifikant nedsat lag-time, men en uændret flux (Tabel 25). Denne effekt er meget analog med effekten af forbehandling med SLS på penetrationen af methiocarbs (Tabel 23), der jo også har identisk opløselighed (Tabel 1).

6.4.3.2 Dimethoat
Dimethoat er medtaget grundet stoffets meget høje opløselighed i vand samtidig med en molvægt, der er sammenlignelig med pirimicarb og methiocarb. Resultaterne fra dimethoat skulle således danne baggrund for en indledende diskussion af, hvorvidt en højere vandopløselighed resulterer i markant anderledes penetrationsegenskaber. Resultaterne fra måling af kapacitans og flux af tritieret vand viser, at såvel hudens egenskaber som den ønskede grad af lettere beskadigelse var som ønsket (Tabel 25).

Dimethoat havde ved penetration gennem ubeskadiget hud (kontrolgruppen i Tabel 26) en markant lavere maximal flux, en længere lag-time og en lavere total penetration over 24 timer end såvel methiocarb, pirimicarb som paclobutrazol (Tabel 23, Tabel 24, Tabel 25, Tabel 26). Disse resultater er i overensstemmelse med forventningerne om at et stærkt hydrofilt stof vanskeligt vil penetrere den intakte hudbarriere. I en del af de anvendte penetrationsceller observeres således slet ingen penetration efter 24 timer, hvilket afspejles i de relativt store spredninger på data. Undersøgelser gennemført i EU-regi i laboratoriet viser analoge resultater (28). Disse undersøgelser er dog udført over en anden tidsperiode og med en anden receptor væske, men viser en total mangel på penetration af dimethoat gennem huden efter såvel 24 som 48 timer, ligesom 98 % af det applicerede stof kan genfindes i donorvæsken efter 24 timer. Disse data indikerer således, at dimethoat grundet den høje vandopløselighed stort set ikke kommer ind i huden, endsige gennemtrænger den.

Effekten af den graduerede beskadigelse af hudens barrierefunktion på penetrationen af dimethoat er signifikant. Selv en lettere beskadigelse gennem 3 timers behandling med 0.1 % SLS resulterer i en halvering af lag-time, en 172 % forøget flux samt en 3½ gang så stor total penetration over 24 timer (Tabel 26). Ved en stærkere beskadigelse af huden progredierer disse ændringer, således at lag-time reduceres til en tredjedel og fluxen øges til 448 % af kontrollerne (Tabel 26).

Tabel 26. Hudens integritet samt flux, lag-time og total penetration af dimethoat gennem henholdsvis ubeskadiget og lettere beskadiget hud. Lettere beskadiget hud er opnået ved 3 timers forbehandling med SLS (0.1% eller 0.3%). Resultater er udtrykt som mean med angivelse af SEM for penetrationsegenskaberne.

Resultaterne viser, at for et stof med ringe penetration gennem intakt hud (grundet lav lipofilicitet) vil selv en begrænset beskadigelse af hudbarrieren have betydelige konsekvenser for såvel den tid, der går før stoffet når cirkulationen (lag-time), som for den hastighed, hvormed stoffet diffunderer over huden.

6.4.3.3 Prochloraz
Prochloraz er placeret i den modsatte ende af opløselighedsspektret i forhold til dimethoate. Med en logP_ow-værdi på 4.4 har prochloraz således en mere end 1000 gange højere lipofilicitet end dimethoate med en logP_ow-værdi på bare 0.7 (Tabel 1). Resultater fra kapacitansmåling og ³H₂O flux viser en funktionel model (Tabel 27). Imidlertid er data for penetration af prochloraz overraskende. Vi observerer et næsten totalt fravær af penetration trods stoffets lipofilicitet. En nedsat flux og eventuelt en øget lag-time ville være forventeligt og i overensstemmelse med analoge studier af prochloraz i EU-regi (26), der dog havde en mere lipofil receptorvæske. Kendetegnende for disse undersøgelser af prochloraz var en 90 % genfinding af prochloraz i huden, medens intet resterede i donorvæsken. At der i EU-forsøgene observeredes prochloraz i receptorvæsken kan hænge sammen med at receptorvæsken i EU-forsøgene var tilsat serum albumin for at øge lipofiliciteten.

Tabel 27. Hudens integritet samt flux, lag-time og total penetration af prochloraz gennem henholdsvis ubeskadiget og lettere beskadiget hud. Lettere beskadiget hud er opnået ved 3 timers forbehandling med SLS (0.1% eller 0.3%). Flux af tritieret vand er udtrykt som mean med angivelse af SEM medens penetrationsegenskaber for prochloraz er udtykt som medianer med antallet af celler med positiv flux og penetration i parentes.

6.5 Konklusion på delstudie med lettere beskadiget hud.

Delstudiet viser, at det er muligt at etablere en eksperimentel model til studiet at penetration af fremmedstoffer gennem lettere beskadiget hud. Modellen er reproducerbar i og med, at den inducerede skade kan verificeres som blivende igennem hele den eksperimentelle periode, og at graden af skade kan gentages fra forsøg til forsøg med en variation, der ikke i betydende grad overstiger den altid eksisterende inter-eksperimentelle forskel, der er betinget af forskellige donorer.

Delstudiet viser endvidere, at penetrationskarakteristika for de anvendte modelstoffer klart ændres ved anvendelse af lettere beskadiget hud. Mest markant ses en nedsat lag-time, men også flux og den samlede penetrerede mængde stof i løbet af forsøgsperioden er øget. For eksponeringsperioder af en varighed omkring den oprindelige lag-time vil den relative forøgelse af mængden af penetreret stof kunne være ganske stor.

En diskussion af den konceptionelle model for hudpenetration konkluderer, at en påvirkning af hudens barriereegenskaber ikke nødvendigvis påvirker både flux, lag-time samt reservoir.

Den passive diffusion fra den hydrofile donor og ind i huden begunstiges af en vis grad af lipofilicitet. Denne lipofilicitet har dimethoat ikke, hvorfor man i den ubeskadigede hud kun observerer en meget begrænset penetration og at hovedparten af den administrerede dimethoat kan genfindes i donorvæsken ved forsøgsafslutning. Når et stof er trængt ind i huden skal det videre til den generelle cirkulation, hvilket indebærer diffusion fra et lipofilt miljø til en væske, der overvejende er hydrofil. I den anvendte eksperimentelle model svarer det til transporten fra huden og ned i receptorvæsken. Denne diffusion faciliteres af en ikke for høj lipofilicitet, idet en sådan vil betinge, at stoffet vil have en klar præference for at blive i huden. Det er sandsynligvis denne effekt, der ses ved forsøgene med prochloraz, hvor man trods høj lipofilicitet ikke genfinder betydende mængder pesticid i receptorvæsken. Analog med denne konklusion beskriver også Brand og Mueller (22), at de i en undersøgelse af tre pesticider observerer, at det mest lipofile pesticid har den dårligste penetration, men den største akkumulering i stratum corneum.

De gennemførte undersøgelser viser således, at både en for høj og en for lav lipofilicitet begrænser hudpenetrationen. Endvidere indikerer eksperimenterne med beskadiget hud, at den beskadigelse, der jo sker fra oversiden af huden, primært har effekt på passagen fra donor og ind i huden, hvilket illustreres ved de markant ændrede penetrationsforhold for den meget hydrofile dimethoat.

Arbejdsmiljømæssigt har fundene potentiel betydning idet huden hos en stor andel af alle arbejdstagere og måske gartneriarbejdere mere specifikt ofte er kompromiteret grundet fysisk belastning og/eller vådt arbejde. Det betyder, at regulering på basis af undersøgelser med intakt hud skal overvejes og ovenstående resultater medinddrages ved vurdering af specielt de mest hydrofile stoffer.

Man må endvidere forholde sig til, at en beskadiget hud potentielt giver anledning til en øget ophobning af stof i huden (reservoir effekt). Reservoir effekten er tidligere blevet diskuteret (29) og anvendt som en del af forklaringen på det forskellige penetrationsmønster for hydrofile og lipofile stoffer. Betydningen af denne deponering og hvorvidt den vil lede til en øget men forsinket penetration er hid til kun meget sparsomt belyst. En undersøgelse af betydningen af opløselighed for reservoir-effekten indebærer en analyse af den mængde stof, der persisterer i huden ved eksponerings- og forsøgsophør, og som efterfølgende fortsat vil kunne absorberes. En enkelt helt ny undersøgelse i rotter har imidlertid vist, at man ved testning af 19 forskellige pesticider observerede en fortsat absorption efter at pesticiderne var vasket af huden for 17 af de 19 stoffer (30). Den fortsatte penetration af disse stoffer gav imidlertid i kun halvdelen af tilfældene anledning til en forøget systemisk koncentration (30), hvilket sandsynligvis er betinget af rotters hurtige metabolisme. Da betydelige forskelle eksisterer mellem penetration gennem rottehud og human hud, ligesom metaboliseringshastigheder er vanskelige at sammenligne direkte, er der et påtrængende behov for også at få denne problemstilling belyst i en eksperimentel human model.

| Forside | | Indhold | | Forrige | | Næste | | Top |

Version 1.0 Januar 2004, © Miljøstyrelsen.