Dermal absorption af bekæmpelsesmidler - Evaluering af årsager til variation samt forebyggelsesmuligheder
6 Betydning af opløselighed og molekylstørrelse
Et stofs opløselighed kan udtrykkes som den mængde, der kan opløses i et givet medium ved en given temperatur, men generelt anvendes ofte stoffets lipofilicitet (forkærlighed for en fedtfase) eller stoffets hydrofilicitet (forkærlighed for en vandfase). Som samlet værdi anvendes da ofte ratioen mellem hvorledes stoffet ville fordele sig mellem en oktanolfase og en vandfase, en ratio der kendes som fordelingskoefficienten mellem oktanol og vand – Pow, og ofte beskrives i den logaritmiserede form logPow. Jo mere lipofilt et stof er, jo højere logPow-værdi.
Hudpenetration påvirkes af stoffets opløselighed Et meget lipofilt såvel som et meget hydrofilt stof har således begge en nedsat hudpenetrationen (McDougal & Boeniger, 2002). Denne viden er vigtig, når man fremstiller kosmetik eller medicinske produkter til brug på huden. Men også når man designer pesticider, der skal kunne penetrere fx en plantes overflade for at opnå den ønskede effekt. Et kendskab til penetrationshastighed er endvidere vigtigt i vurderingen af humane risici og muligheden for forebyggelse.
Stoffer, der skal penetrere huden, skal have en molekylær vægt under 1000 daltons. Vægten i sig selv er muligvis ikke den begrænsende faktor, men når molekylet bliver større, bliver den kemiske struktur også mere kompleks, og derfor reduceres penetrationen.
Nielsen et al. har testet glyphosat, benzosyre, malathion, koffein, pirimicarb, methiocarb, paclobutrazol, dimethoat og prochloraz og karakteriseret dem ved deres opløselighed, logPow, molekylevægt, Kp og lag-time (Nielsen et al., 2004; Nielsen JB et al., 2006). Studierne viser at den laveste Kp findes for det mest hydrofile stof (glyphosat), og Kp stiger med stigende lipofilicitet. Maksimal Kp er set for benzosyre (1000 gange højere end Glyphosat). Forskellen i Pow er mere end 3000. Der ses en klar relation mellem logKp og logPow for logPow værdier under 2 (figur 6). Dette stemmer overens med tidligere studier, som beskriver en optimal penetration gennem huden for stoffer med en logPow omkring 2 (Morgan et al., 2003; Cross et al., 2003).
Figur 6. Korrelationen mellem logPow og logKp for de 9 stoffer testet af Nielsen et al. Linjen er baseret på kemikalier med logPow under 2.
Den mest effektive absorption får man ved at kombinere en hurtig penetrationshastighed (høj Kp) med en kort lag-time.
Mængden af stof fundet i huden er også vigtig, da denne mængde muligvis optages over tid. Hvis et stof foretrækker huden frem for receptorvæsken, er en større koncentrationsgradient nødvendig, for at stoffet kan optages i receptorvæsken, og hvis denne gradient ikke foreligger, opstår der et reservoir. Lag-time bliver herved også påvirket af et reservoir i huden samt af afstanden stoffet skal penetrere, altså hudens tykkelse, ligesom den også påvirkes af stoffets størrelse. Figur 7 viser hvordan lag-time er associeret med stoffets opløselighed. En kort lag-time kan forventes af stoffer med en vandopløselighed mellem 3g/L - 20g/L.
Figur 7: Association mellem opløselighed i vand og lag-time.
Ved risikovurdering efter hudeksponering bruges ofte alene flux eller relativ absorption. Det er dog ikke alene nok for at kunne evaluere et stofs toksiske profil efter hud eksponering, da det viser sig, at eksponering til to stoffer med forskellig maksimal penetrationshastighed (og derfor også forskellig Kp) kan medføre identiske penetrerede stofmængder, hvis deres lag-time også er forskellige (figur 2).
Der er en klar relation mellem den molekylvægten og lag-time for de fleste stoffer (figur 8) – eksemplificeret ved at lag-time stiger med stigende molekylvægt i de fleste stoffer testet af Nielsen et al. (Nielsen JB et al., 2006). Både dimethoat og malathion burde ud fra deres opløseligheder og molekylevægte udvise andre penetrationsegenskaber end, hvad tilfældet er (figur 8). Der findes ingen simpel forklaring for dette, men observationen tydeliggør vanskeligheden ved anvendelse af generaliserende matematiske modeller for penetrationskarakteristika.
Figur 8: Relationen mellem molekylær vægt og lag-time for 9 modelstoffer. Der er to stoffer, der afviger fra den generelle sammenhæng: Malathion (nederst) og dimethoat (øverst) er markedet med stjerne.
6.1 Eksponering i relation til erhvervsrisikovurdering
For at imitere en realistisk erhvervseksponering har Nielsen et al. udført penetrationsstudier, som forløb over 6 timer (Nielsen et al., 2004). En vigtig observation var, at den dermale penetration fortsætter længe efter eksponeringen er slut grundet midlertidig deponering i huden. Derfor vil den egentlige mængde stof, som optages, være underestimeret, såfremt denne vurderes ud fra for eksempel en blodprøve taget efter endt arbejdsdag/eksponering. Dette er væsentligt i relation til overvejelser omkring eksponeringsvurdering baseret på biologisk monitering.
Version 1.0 Maj 2009, © Miljøstyrelsen.