|
Litteraturudredning vedrørende human medicin i miljøet 7. Eksponering af og effekt på miljøetI de følgende afsnit beskrives resultatet af litteraturudredningen fra:
I dette kapitel er eksponering af og effekt på miljøet beskrevet, hvor der har været data tilrådighed for de 25 mest anvendte lægemidler i Danmark. Der er anvendt offentlig tilgængelig litteratur og søgt i US EPAs Ecotox database. Resultatet af denne dataindsamling er vist i bilagsmaterialet, hvor alle data er medtaget for både koncentrationer i miljøet og toksikologiske data. I kapitlet præsenteres kun et udvalg af disse data. 7.1 Beregning af teoretiske middel koncentrationer7.1.1 Teoretisk middelkoncentration i spildevandFor de mest anvendte lægemidler i Danmark er der beregnet en teoretisk middel-koncentration (TMK), et "worst case" scenarium, for forekomsten af lægemidler i det akvatiske miljø under konservative antagelser for lægemidlets skæbne:
Den årlige spildevandsmængde i Danmark er sat til 750 mio. m3 /25/. Beregningsmetoden vil være et konservativt ("worst case") estimat på den gennemsnitlige koncentration af lægemidlet i udløbet fra et rensningsanlæg. Det skal dog nævnes, at forhold som uens fordeling af kilder kan påvirke koncentrationen på det enkelte rensningsanlæg, samt at der er tale om årlige middelkoncentrationer, som over døgnet, ugen, og årstiden kan ændres. Fremgangsmåden svarer til en fase I beregning efter /7/, hvor fjernelsesraten (R) er sat til nul og hvor der ikke beregnes fortynding (D). En detaljeret beregning, en egentlig PEC ("Predicted Environmental Concentration") iflg. /9/ eller beregning i fase 1 eller 2 efter /7/, falder udenfor dette projekts rammer. Tabel 7.1
Til orientering kan det nævnes, at ved beregning af koncentrationen af lægemidler efter forslaget til EU retningslinier for miljørisikovurdering af human medicin /7/ beregnes koncentrationen i miljøet i Fase 1 til ca. 5 gange lavere end her, idet der i den samlede spildevandsmængde medtages industrispildevand og regnvand, mens der i EU beregningen fortyndes 10x. Næsten alle lægemidlerne på L25 ligger stadig over den nedre afskæringsværdi på 0,001 mg/L, hvorefter der skal foretages Fase 2 miljøvurdering efter EU retningslinierne. 7.1.2 Koncentration i slamBeregninger af "worst case" koncentrationer i slam med anvendelse af samme forudsætninger og en årlig slammængde på 165.000 tons /26/ leder til en koncentration på omkring 1 g/kg for acetylsalicylsyre og paracetamol, mens ibuprofen og furosemid ligger på henholdsvis ca. 200 og 20 mg/kg. Koncentrationen af størstedelen af L25 lægemidlerne i slam ligger under 1 mg/kg. Disse beregninger antages at være et meget konservativt estimat, da midlernes kemiske egenskaber (bl.a. fordeling mellem slam og vand) ikke er medregnet. Det kan nævnes, at acetylsalicylsyres og paracetamols logKow er under 2 og ikke antyder væsentlig adsorption til slam. Derimod vil ibuprofen sandsynligvis adsorbere (logKow = 3,5) og eventuelt også furosemid (logKow = 2,0). På grund af lægemidlers indhold af reaktive grupper er det dog ikke sikkert at disse simple estimater baseret på hydrofob interaktion kan beskrive stoffernes fordelingen til slamfaser. Der er i litteraturen ikke fundet målte koncentrationer af lægemidler i slam og derfor er yderligere beregninger af koncentrationer ikke foretaget i denne rapport. 7.2 Forekomst i miljøetSom beskrevet i de tidligere kapitler er eksponeringsvejen for humane lægemidler i miljøet efter indtagelse af produkterne udskillelse af disse via urin og fæces. Urin og fæces føres til rensningsanlæg, og videre herfra ud i miljøet med enten spildevandet eller med slam, der udbringes på markerne. En yderligere kilde kan være lækage fra kloaknettet, rensningsanlægget eller fra deponier med slam indeholdende medicin /5/. De sidst nævnte kilder er ikke medtaget i denne rapport. Den faktiske mobilitet og omsætning af lægemidler i miljøet efter udledning er dårligt undersøgt i litteraturen. Ved regnskyl vil lægemidler fra udbragt slam teoretisk set kunne blive udvasket først til jorden og derefter til de akvatiske miljøer, herunder både floder/vandløb, søer, havet og grundvandet. Der er i flere tilfælde observeret lægemidler i drikkevand /1/, /2/, dog typisk i forbindelse med forurening fra punktkilder. Når lægemidlerne udledes til de akvatiske miljøer vil disse ved sedimentation og almindelig omsætning i miljøet også forekomme i sedimentet. Stoffernes udvaskningsrate samt toksicitet vil afhænge af hvor kraftigt stoffet absorberes til jord og sedimentpartikler. Oxolinsyre, flumequin og sarafloxacin blev absorberet til marine sedimenter, men oxolinsyre udviste stadig antibakterielle aktivitet trods bindingen /1/. En del af den tilgængelige viden om lægemidler i vandmiljøet kan sættes i forbindelse med undersøgelser af udsivninger fra deponier eller af dumping af farmaceutisk affald til havs /27/. I Tabel 7.2 vises de internationale litteraturdata på koncentrationen i det akvatiske miljø af lægemidler, som er blandt de 25 mest anvendte i Danmark samt clofibrinsyre/clofibrat. Disse data er ikke fra punktkildeundersøgelser. Der er ikke fundet data på koncentrationer af disse lægemidler i det danske miljø og der kan være andre forbrugsmønstre i Danmark, som ville give anledning til andre koncentrationsniveauer. I bilagsmaterialet præsenteres tilgængelige data på koncentrationer af diverse lægemidler i miljøet. Tabel 7.2 Det ses udfra ovenstående tabel at der ofte er en højere koncentration af lægemidlerne i udløb fra rensningsanlæg end i floder og vandløb. Fortyndingsfaktoren fra koncentration i udløb ved rensningsanlæg til koncentration i floder og vandløb ligger imellem 1 og 75. 7.2.1 "Worst case" og målte koncentrationerVed sammenligning mellem Tabel 7.1 og Tabel 7.2 ses det, at for de lægemidler hvor der er målte data, er den beregnede koncentration i udløb et konservativt estimat. F.eks. er der målt en koncentration af acetylsalicylsyre på 1 mg/L, mens den beregnede koncentration er 282 mg/L. Dette skyldes sandsynligvis, at acetylsalicylsyre er let nedbrydeligt i renseanlæg. Koncentrationen af ibuprofen i miljøet er målt til mellem 6 ng/L til 0,53 mg/L og koncentrationen er som "worst case" beregnet til 45 mg/L. 7.3 Effekter i miljøet7.3.1 EffekttyperLægemidler er udviklet for at være biologiske aktive og for at påvirke f.eks.
bestemte steder i metabolismen eller i essentielle funktioner i den levende celle.
Lægemidler kan derfor tænkes, selv i små koncentrationer, at have stor effekt på
organismer, der er følsomme over lægemidlets virkningsmekanisme Visse lægemidler er udviklet til at have cytotoksiske effekter (f.eks. kemoterapeutiske midler). Disse produkter kan muligvis have en stor effekt i miljøet, da de påvirker det genetiske materiale i organismer. Blandt 255 udvalgte kemikaliers evne til at inducere mutagenitet hos Salmonella bakterier fandtes furosemid /30/, som ikke var mutagent under de givne forsøgsbetingelser. 7.3.2 Toksicitets dataTabel 7.3 præsenterer effektkoncentrationer fra økotoksikologiske tests med lægemidler. Der er kun medtaget testresultater for lægemidler som forekommer blandt de 25 mest anvendte stoffer i Danmark og for clofibrinsyre. I tabellen er medtaget data fra standard test metoder (OECD guidelines). Herved er ikke medtaget resultater fra test med bl.a. bløddyr og andre krebsdyr end Daphnia sp. Testresultater fra ikke standardiserede tests er dog medtaget, hvis testresultatet afviger fra effektniveauet observeret ved standard tests eller understøtter en enkeltstående observation. I bilagsmaterialet præsenteres tilgængelige data for effektkoncentrationer fra økotoksikologiske test af lægemidler. L25 er en liste af kemisk meget forskellige stoffer og det er derfor ikke muligt at give en generel vurdering af stoffernes økotoksicitet på forhånd. I Tabel 7.3, samt bilagsmaterialet, ses det, at der er observeret effekter på alle trofiske niveauer i forsøg med lægemidler. Bl.a. er det observeret at ibuprofen hæmmede aktivitet af en svamp, streptomycin hæmmede vækst af blå-grønalger, furazolidone gav signifikante toksiske effekter hos myggelarver og der blev observeret mutagene effekter hos bakterier i urin fra patienter, der blev behandlet med f.eks. tinidazole. Standard/ikke-standardtest Den skal i denne forbindelse bemærkes at de forskellige virkemekanismer for lægemidler medfører at benyttelse af standard-økotoksikologisk test ikke altid vil afsløre eventuelle effekter fra midlerne. I forsøg af Henschel et al. /5/ med salicylsyre, paracetamol, clofibrinsyre og methotrexat viste resultaterne fra standard økotoksikologiske test metoder en højere tolerance for de tre sidstnævnte stoffer end resultaterne fra en ikke standardiseret test udført for at undersøge den specifikke virkemekanisme af stoffet (cytotoksitets- og proliferationstest med en fiskecelle linie). Det er derfor vigtigt ved vurdering af et lægemiddels miljøeffekt at kunne medtage informationer der kan afdække lægemidlets virkemekanisme. Tabel 7.3
Fra den amerikanske "Food and Drug Administration" foreligger, der en samling af økotoksikologiske testdata fra forsøg med humane lægemidler /34/. En analyse af disse toksicitetsdata, hvor kun resultater fra standard tests er medtaget, viste at i mere end 90% af alle toksicitetstest (278 testresultater for 76 stoffer) var endpoint værdien over 1 ppm (mg/L), mens resten af testresultaterne lå mellem 1 ppb og 1 ppm. De beregnede eller eksperimentelt bestemte "ingen effekt niveau" (no-effect concentration, minimum inhibitory concentration, lowest observed effect concentration) var alle over 1 ppb (mg/L) undtagen for et bedøvelsesmiddel, hvor "ingen effekt niveauet" var på 0,2 ppb. Konklusionen af opgørelsen var, at lægemidler med en koncentration på mindre end 1 ppb normalt ikke vil have nogen betydende effekt på relevante test organismer og vil ikke have nogen signifikante effekter i miljøet. Det skal dog nævnes, at det ikke er sikkert at disse standardtest er i stand til at afsløre specifikt virkende lægemidlers effekter. Niveauet for "ingen effekt niveau" i de toksicitets test, der er præsenteret i Tabel 7.3 bekræfter delvist ovenstående konklusion. Det ses dog at effektkoncentration for østrogen er lavere end 1 ppb (5,4 ng/L). 7.3.3 Test med jord og terrestriske organismerDer har ikke kunnet identificeres testdata fra undersøgelser af toksiciteten af lægemidler i slam. Til sammenligning med koncentrationerne i afsnit 7.1.2 kan det nævnes, at de danske afskæringsværdier for slam, som er baseret på en økotoksikologisk vurdering for fire miljøfremmede stoffer og stofgrupper, ligger i intervallet 6-2600 mg/kg. Det stærkt konservative estimat medfører omkring 1000 mg/kg for acetylsalicylsyre og paracetamol, mens ibuprofen og furosemid ligger på henholdsvis ca. 200 og 20 mg/kg. De flest andre lægemidler lå under 1 mg/kg.
|
