Litteraturudredning vedrørende human medicin i miljøet

8. Eksponering af og effekt på mennesker

8.1 Eksponeringsveje
8.2 Mulige effekter

8.1 Eksponeringsveje

Eksponering af mennesker for lægemidler, der udledes med spildevandet og havner i miljøet, kan foregå ad flere veje. I det følgende gennemgås de mest oplagte eksponeringssituationer for lægemidlerne og deres eventuelle metabolitter.

Kloaksystemet

Under normale forhold vil udledning af lægemidler og deres metabolitter til kloaksystemet og transporten til renseanlægget ikke medføre nogen risiko for eksponering. For store dele af kloaknettet må vedligeholdelsestilstanden dog betragtes som dårlig, og det medfører en risiko for udsivning til grundvandet i områder med lavt grundvandsspejl og vandgennemtrængelig undergrund /Natur og Miljø 1997/. Eksponering af mennesker kan derfor forekomme, både i forbindelse med renovering af kloaknettet og senere i forbindelse med forurenet drikkevand, såfremt stofferne ikke nedbrydes undervejs. Ved renovering vil eksponeringen overvejende være i form af hudkontakt, men også indtagelse i forbindelse med stænk og aerosoler er mulig. Østrogenerne er et eksempel på en stofgruppe, der kan optages gennem huden /45/. Det skal dog understreges, at de fleste lægemidler, som er vandopløselige, ikke vil kunne optages gennem huden, medmindre denne er beskadiget. Afdampning antages ikke at være en væsentlig faktor i forbindelse med de 25 mest anvendte lægemidler, som er behandlet i denne rapport. I drikkevand vil eksponeringen omfatte indtagelse, som den vigtigste vej, og hudkontakt. Her vil der dog være tale om en betragtelig fortynding af stofferne. Størst koncentrationer må forventes i kloaknettet tæt på hospitaler, der betragtes som de væsentligste punktkilder.

Der er ikke fundet mange data for koncentrationen af lægemidler i råt spildevand i den gennemgåede litteratur. I /3/ er eliminationsprocenten i et rensningsanlæg i Frankfurt/Main for en række lægemidler beregnet. På basis af tallene heri kan medianværdier for koncentrationen i indløbet til rensningsanlæg beregnes. Værdier for tre eksempelstoffer, heraf de to stoffer, som også er blandt de 25 mest anvendte i Danmark, samt clofibrinsyre er vist i Tabel 8.1.

Tabel 8.1
Litteraturdata for koncentration af lægemidler i urenset spildevand.
Published concentrations of pharmaceuticals in raw sewage water.

Aktivstof

Beregnet koncentration i indløbet
Median (Maximum)

Fjernelses- grad

Koncentration i udløbet fra renseanlæg  
Median (Maximum)

Acetylsalicylsyre

1,16 mg/L (7,9 mg/L)

81 %

0,22 mg/L (1,5 mg/L)

Ibuprofen

3,7 mg/L (34 mg/L)

90 %

0,37 mg/L (3,4 mg/L)

Clofibrinsyre

0,73 mg/L (3,3 mg/L)

51 %

0,36 mg/L (1,6 mg/L)


I Shore et al, 1993, citeret i /1/ angives en koncentration på 0,2 til 0,5 nmol/L for østrogen i råt spildevand målt i Tel Aviv. Dette vil svare til 54,4 ng/L til 136 ng/L forudsat der er tale om estradiol. Betingelserne hvorunder målingen er foretaget, er ikke undersøgt i forbindelse med denne rapport.

Ud fra den begrænsede datamængde, er det vanskeligt at sige noget generelt om niveauerne i urenset spildevand. Tallene i Tabel 8.3 kan derfor udelukkende betragtes som eksempler. Det skal dog nævnes, at forbruget af eksempelvis ibuprofen i Danmark, ser ud til at være større per indbyggertal end i Tyskland, hvor målingerne er foretaget.

Renseanlæg

På renseanlægget vil der være mulighed for eksponering ved flere af processerne. Fjernelse af sand fra spildevandet i forbindelse med tilløbet, foregår nogle gange i lukkede kamre, hvor der samtidig bobles vand igennem. Herved skabes der mulighed for eksponering med aerosoler og stænk. Efterfølgende ledes vandet gennem en rist og ristematerialet skrabes af, enten manuelt eller automatisk. Ved den manuelle proces ved der være mulighed for eksponering af huden, såfremt den ikke er beskyttet.

Næste proces er den primære bundfældning. Her ligger vandet stille uden beluftning, og eksponeringsrisikoen er ringe. I aktiv-slam anlægget beluftes spildevandet i store åbne tanke. Især i de tilfælde hvor der anvendes overfladebeluftning, vil der være risiko for aerosoldannelse. Tankene er placeret udendørs, hvilket har betydning for den konkrete eksponeringsrisiko. I efterklaringstankene er vandet uden beluftning, og eksponeringsrisikoen igen ringe.

Den efterfølgende slamafvanding foregår i et lukket system. Her vil eksponering primært være aktuel ved prøvetagning, rengøring og vedligehold, f.eks. når dugene i pressen skal udskiftes. Herefter ryger slammet i en container og transporteres til pumpestationen. I forbindelse med dette anlæg vil der være risiko for direkte kontakt med slammet under den daglige inspektion, prøvetagning og ved rengøring , hvor spuling med vand kan føre til aerosoldannelse.

Generelt gælder der, at eksponeringsrisikoen i reglen vil være størst i forbindelse med prøvetagning, rengøring, reparationer og vedligehold.

Da lægemidlerne nedbrydes mere eller mindre under rensningsprocesserne vil koncentrationerne falde under rensningen, men dog for visse stoffers vedkommende opkoncentreres i slammet. I kapitel 5 er eliminationsgraden for en række lægemidler angivet til at ligge mellem 7% og 96%. For acetylsalicylsyre er den fundet til 81% og for ibuprofen til 90%. For clofibrinsyre er den fundet til 51%. Ved øget gennemstrømning i forbindelse med regnskyl kan eliminationsgraden, som nævnt i kapitel 5, reduceres betragteligt, hvorved eksponeringen i denne periode kan øges.

I Tabel 6.2 er der ligeledes anført median- og maksimalværdier for koncentrationer af lægemidler i udløbet for renseanlæg. Værdierne for de tre eksempelstoffer er vist i Tabel 8.2.

Tabel 8.2
Litteraturdata for koncentration af lægemidler i udløbet fra renseanlæg.
Published concentrations of pharmaceuticals in effluents from sewage treatment plants.

Aktivstof

Koncentration i udløb fra renseanlæg
Medianværdi

Koncentration i udløb fra renseanlæg
Maximumværdi

Acetylsalicylsyre

0,22 mg/L

1,5 mg/L

Ibuprofen

0,37 mg/L

3,4 mg/L

Clofibrinsyre

0,36 mg/L

1,6 mg/L


Slam

En væsentlig del af det afvandede slam anvendes til jordbrugsformål, forudsat det overholder kvalitetskravene. Som det fremgår af kap. 6 er flertallet af aktivstoffer fra de 25 mest anvendte lægemidler samt deres metabolitter vandopløselige og antages derfor ikke at sorberes til slammet i stor udstrækning. Der er fundet logKow værdier for enkelte stoffer, og heraf ligger de fleste under 3. Der er dog ikke fundet tilstrækkelige fysisk-kemiske data for de lægemidler, der er nævnt i rapporten, til at konkludere mere præcist på denne eksponeringsvej. I /1/ oplyses det, at over 30% af de lægemidler, som blev udviklet i perioden 1992 til 1995 er lipofile med en opløselighed på mindre end 100 mg/l.

For de stoffer, der føres med slammet, vil eksponering derfor være mulig ved håndtering af og direkte kontakt med det udlagte slam. Eksponering for slambehandlet jord, må dog antages at være begrænset og primært handle om kontakt med huden. Indtagelse af jord kan forekomme, men børn, som normalt anses for den mest udsatte gruppe i forbindelse med indtagelse af jord, må forventes kun i begrænset omfang at opholde sig på landbrugsjord, hvor der er udlagt slam. Rester af ikke nedbrudte stoffer vil kunne udvaskes til vandige recipienter. Sker udvaskningen til grundvandet vil eventuelle rester efterfølgende kunne optræde i drikkevandet.

Udvaskning fra slamdeponier, vil ligeledes kunne bidrage til forurening af vandmiljøet, og dermed bidrage til eksponeringen.

I den gennemgåede litteratur er der ikke fundet målinger af lægemiddelrester i slam. I det foregående kapitel er worst case koncentrationer i slam beregnet på baggrund af det årlige forbrug af lægemidler og den årlige mængde spildevand og slam, der behandles i danske renseanlæg. Der er ikke taget højde for nedbrydning og metabolisering, og der er således tale om en meget konservativ beregning.

Drikkevand

Forurening af drikkevand med rester af lægemidler eller andre kemiske stoffer medfører en direkte eksponering af sædvanligvis store befolkningsgrupper og kan være vanskelig at kontrollere. Der findes ikke mange data til belysning af omfanget af eventuel forurening og der er slet ikke fundet data til belysning af danske forhold i denne undersøgelse. I Tabel 8.3 er der angivet koncentrationer for tre stoffer fra Tabel 7.2, der er fundet i drikkevand i forskellige undersøgelser og den forventede daglige indtagelse under forudsætning af, at en voksen person drikker 2 liter vand dagligt.

Tabel 8.3
Oplysninger om forekomst af lægemidler i drikkevand.
Published information on pharmaceuticals in drinking water.

Lægemiddel eller restprodukt

Terapeutisk brug

Koncentration i drikkevand

Forventet daglig indtagelse (mg)

Clofibrat/Clofibric syre1)

Lipid sænkende middel

6-270 ng/L

12-540 ´ 10-6

Diazepam

Anxiolytisk middel

~ 10 ng/L

20 ´ 10-6

Ethinylestradiol

Hormoner

< 5 ng/L

<10 ´ 10-6

   
1) Clofibrat/clofibrinsyre anvendes ikke i Danmark, men er medtaget i tabellen alligevel, på grund af den begrænsesede datamængde, og fordi det er et eksempel på et persistent lægemiddel.


Den forventede daglige indtagelse af diazepam via drikkevand vil være ca. en milliontedel af den definerede døgndosis på 20 mg. Af de tre stoffer i tabellen er kun diazepam på listen over de 25 mest anvendte lægemidler i Danmark. Der findes også andre rapporterede tilfælde af lægemidler i drikkevand. Blandt andet er fund af penicillin/penicilloyl i størrelsesordenen nanogram per liter rapporteret i /1/ og /37/. Koffein (psykomotorisk stimulant), methotrexat (kemiterapeutikum) og norethisteron (hormon) er andre eksempler på lægemidler fundet i drikkevand i størrelsesordenen nanogram per liter, koffein dog i størrelsesordenen mikrogram per liter /1/.

Floder, vandløb og søer

Eksponering for lægemidler via forurenet vand i floder , vandløb og søer kan forekomme ved badning og tilsigtet/utilsigtet indtagelse. Fem til seks af de mest almindeligt anvendte lægemidler i Danmark er fundet i prøver fra floder og vandløb andre steder i verden, alle i størrelsesordenen nanogram per liter.

I den svenske sø, Molnbyggen i Dalarne, blev der i sommeren 1998 udstedt badeforbud for børn, p.g.a. konstaterede fertilitetsforstyrrelser i fiskebestanden. Niveauerne af syntetiske hormoner fra p-piller er høje i denne sø, men det er ikke afgjort, hvilke stoffer, der var årsag til forstyrrelserne. Andre miljøgifte kan være årsagen /37/.

Fødevarer

Ingen af aktivstofferne på listen over de 25 mest anvendte lægemidler, må forventes at bioakkumuleres i nævneværdigt omfang vurderet ud fra stoffernes fysisk-kemiske egenskaber. Risikoen for optag via afgrøder, fisk, mælk og kød som følge af den terapeutiske anvendelse af disse lægemidler må derfor antages at være minimal. Dog skal det understreges, at datagrundlaget i forbindelse med denne udredning er begrænset., og yderligere generel dokumentation samt dokumentation for enkeltstoffer vil kræve en mere omfattende undersøgelse. Eksempelvis vil det være relevant at se nærmere på skæbnen for de naturlige og syntetiske hormoner i miljøet, herunder aktivering og bioakkumulering, og efterfølgende de sundhedsmæssige effekter.

Erhvervsmæssig eksponering

Eksponering for lægemiddelrester i spildevand og slam kan forekomme i forbindelse med drift og vedligehold af kloaksystemer, rense- og slamanlæg samt ved håndtering af og udlægning af slam. Reparation af utætte kloakledninger tæt på punktkilder, som eksempelvis spildevandsudledning fra hospitaler, må antages at kunne medføre den største enkelteksponering, hvorimod eventuel udsættelse i forbindelse med arbejde på renseanlæg kan give anledning til en mere vedvarende eksponering. Der er dog ikke fundet data for omfanget af denne eksponering og heller ikke konkrete målinger til belysning af danske forhold.

Anden eksponering

Indirekte eksponering af befolkningen gennem drikkevand, slambehandlet jord og badevand kan ligeledes forekomme, men heller ikke her er der fundet data til belysning af forholdene i Danmark. Forurening af drikkevand bør altid give anledning til betænkelighed, da store dele af befolkningen vil blive eksponeret. De data, der er medtaget i denne rapport, tyder på koncentrationsniveauer for en række stoffer i størrelsesordenen ng/L, men der er ikke fundet tilstækkelige data til at konkludere på eksponeringens omfang.

8.2 Mulige effekter

Udledning af lægemidler og deres metabolitter via spildevand og efterfølgende spredning, må generelt antages at give anledning til relativt lave koncentrationer i miljøet. I vandige miljøer, som nævnt i størrelsesordenen nanogram per liter i følge de refererede undersøgelser.

Hvilke effekter disse koncentrationsniveauer kan medføre i mennesker, er kun beskrevet i meget begrænset omfang og vurderingerne er ikke entydige. Det er således vanskeligt at dokumentere mulige effekter på baggrund af denne indledende undersøgelse af litteraturen.

Akutte effekter

Akutte effekter som følge af udsættelse for meget lave koncentrationer af lægemidler i miljøet, kan ikke anses for sandsynligt, med mindre stofferne under nedbrydningen danner mere potente metabolitter. Lægemidlerne er per definition fremstillet med henblik på at fremkalde en biologisk effekt, og doseres i koncentrationer, der er væsentligt større end de der genfindes i miljøet.

Sensibilisering

Sensibilisering eller fremkaldelse af allergiske reaktioner kan for potente allergener forekomme ved selv meget lave koncentrationer, eksempelvis i forbindelse med penicillin. Der er beregnet en maksimal forventet penicillinkoncentration i drikkevand i Storbritannien på 10 ng/L /24/. Den væsentligste risiko er forbundet med indånding, især når det drejer sig om lave koncentrationer. Hvorvidt indtagelse af lave koncentrationer ligeledes udgør en risiko er ikke klart dokumenteret. I /37/ er en forsker citeret for at penicillin i lave koncentrationer i mad og drikke kan give anledning til allergi, bl.a. fordi man samtidig vil indånde ganske små mængder f.eks. i forbindelse med opstød. Synspunktet imødegås i samme artikel af en svensk distriktslæge, som efter at have fulgt litteraturen på området gennem 20 år, udtaler at der ikke er påvist allergiske symptomer efter indtagelse af penicillin-forurenet mad eller drikke.

Beskrivelse af effekter forbundet med arbejdsmiljømæssig eksponering, som for eksempel ved arbejde på renseanlæg eller udlægning af slam er ikke fundet i den gennemgåede litteratur. Det er dog kendt, at udløsning af allergiske reaktioner, som følge af anden arbejdsmiljømæssig eksponering for meget små koncentrationer af eksempelvis penicillin, kan forkomme.

Langtidseffekter

Mange af de kemiske stoffer, som havner i miljøet i lave koncentrationer giver anledning til bekymring for risikoen for langtidsskadelige virkninger som kræft, indvirkning på reproduktionsevnen og fosterskader. For de fleste stoffers vedkommende er risikoen for effekter som følge af lang tids udsættelse for lave koncentrationer ikke belyst. Det gælder også lægemidlerne. Blandt lægemidlerne findes der både stoffer, som man anser for kræftfremkaldende (ex. cytostatica) og stoffer, der er mistænkt for at fremkalde denne effekt (ex. metronidazol), men i hvilket omfang de findes og hvilken risiko de udgør i miljøet vides ikke.

Risikoen for fosterskader i forbindelse med indtagelse af lægemidler i drikke vand bliver beskrevet som mindre sandsynligt af en toksikolog citeret i /37/. Han udtaler, at fremkaldelse af for eksempel misdannelser, normalt vil kræve samme doser, som ved terapi. Han nævner dog, at en del lægemidler i lavere koncentrationer kan have andre negative effekter på fosterudviklingen.

Genotoksisk aktivitet i spildevand fra hospitaler er påvist i en undersøgelse, hvor 800 prøver blev testet over en periode på 2 år /39/. 13% af samtlige prøver viste genotoksisk aktivitet, som var højst om morgenen. 4% af prøverne viste både genotoksisk og cytotoksisk aktivitet. Det er dog uklart hvilken betydning resultaterne har for mennesker, udover at de kan give anledning til behov for yderligere undersøgelser.

Hormonlignende effekter

Et stigende antal kemiske stoffer, som er fundet i vandmiljøet vides at kunne udvise hormonel aktivitet. Det gælder både de naturlige hormoner og syntetiske hormoner, men også stoffer, der er i stand til at efterligne aktiviteterne af endogene hormoner. I miljømæssig sammenhæng er det stoffer med evne til at efterligne østrogener, som hører til steroidhormonerne, der har påkaldt sig mest opmærksomhed, men også kemikalier med androgen, anti-androgen og progestogen aktivitet er rapporteret. At der er mest fokus på østrogenerne skyldes blandt andet, at de er bedst dokumenteret med hensyn til effekter på dyrelivet, og at de mistænkes for at kunne forstyrre den mandlige reproduktionsevne. Andre effekter, der diskuteres i forbindelse med østrogenlignende stoffer, er eksponeringens betydning for hyppigheden af brystkræft hos kvinder og testikelkræft hos mænd. Endnu foreligger der dog ingen klart dokumenterede sammenhænge.

Spildevand kan indeholde både naturlige østrogener, syntetiske østrogener og så de kemiske stoffer, som er i stand til udvise østrogen effekt (xenoøstrogener) i en kompleks blanding, og stofferne kan spredes til andre vandige miljøer, herunder til drikkevandet. Der er opstillet en række hypoteser omkring hvilke effekter stofferne kan medføre hos mennesker, men fortsat mangler der meget viden på området også omkring betydningen af eventuel eksponering i fostertilstanden. Additive virkninger ved eksponering for flere af disse stoffer samtidig, kan heller ikke udelukkes.

Kombinationseffekter

Rester af de lægemidler og metabolitter, som havner i miljøet bidrager til det komplekse billede af kemiske stoffer, som findes i naturen i ganske små koncentrationer. De stoffer, som nedbrydes meget langsomt eller slet ikke, kan medføre en længerevarende eksponering, eksempelvis gennem drikkevand. Der er ringe viden om effekterne af eksponering for sådanne komplekse blandinger, der i sig selv er vanskelige at karakterisere. Derfor vil en risikovurdering ofte fokusere på de mest farlige stoffer i blandingen og dermed overse mulige kombinationseffekter.

Mange biologisk aktive stoffer, kan indvirke på immunsystemet og dermed øge følsomhed over for visse sygdomme som f.eks. visse kræftformer. Hvorvidt det kan være tilfældet i forbindelse med lægemidler, der findes i lave koncentrationer i miljøet vides ikke, men det er et område der er kommet mere fokus på, blandt andet i forbindelse med opdagelse af de østrogenlignende effekter i miljøet.