11 Konklusioner og perspektiver

Dermal absorption af bekæmpelsesmidler - Evaluering af årsager til variation samt forebyggelsesmuligheder

11.1 Regulatoriske aspekter

Viden om dermal penetration kan opnås ved såvel in vitro som in vivo eksperimenter samt på basis af undersøgelser af mennesker under og efter eksponering. Kvantitative forskelle er forventelige og primært betinget af den naturlige forskellighed, der eksisterer mellem mennesker – og dermed også mellem donorer til in vitro forsøg.
- Resultater baseret på in vitro metoder udført i henhold til OECD guidelines på human hud svarer udmærket overens med in vivo erfaringer fra mennesker. Kvalitativt er der således gentagne gange vist god overensstemmelse mellem in vitro og in vivo.
- Normalt vil in vitro forsøg udført på human hud efter OECD guidelines være mere prædiktive end klassiske studier i mus eller rotter.
- Evaluering af dermal absorption og lokal såvel som systemisk toksicitet fra stoffer som man ved metaboliseres i huden kræver særlig opmærksomhed.
Den nuværende regelsætning omkring vurdering af penetrationsforsøg følger gældende OECD guidelines, der foreskriver, at man skal henregne alt stof, der ikke er genfundet i donordelen som absorberet og dermed potentielt tilgængeligt for systemisk toksicitet. Dette gælder således også den fraktion af den administrerede dosis, der er ophobet i huden. Undersøgelser viser, at absorption fra huden og ud i receptordelen fortsætter efter endt eksponering - for visse stoffer fortsætter absorptionen i over et døgn efter endt eksponering. Det er uafklaret, hvor stor en fraktion af den i huden midlertidigt deponerede mængde stof der vil fjernes uden at nå systemisk cirkulation, det vil sige ovenud af huden.
- For lipofile stoffer vil den nuværende regelsætning for dermal absorption i en vis grad overestimere den reelle absorberbare mængde fremmedstof. Overestimatet er dog ikke voldsomt stort for de lipofile stoffers vedkommende, og den hidtil anvendte regulering synes pragmatisk anvendelig.
- For de mere vandopløselige stoffer er data endnu ikke tilstrækkelige for valide tolkninger.
- Den fortsatte absorption efter endt eksponering betyder, at blod- eller urinprøver opsamlet umiddelbart efter endt eksponering potentielt vil undervurdere pesticidbelastningen.
Hudabsorption afhænger i høj grad af stoffernes opløselighed (fx udtrykt ved logPow) og størrelse (fx udtrykt ved molvægt). Der er udviklet matematiske modeller for hudabsorption baseret på data fra mere end 100 kemiske stoffer.
- For stoffer med logPow værdier mellem -2 og 2, synes der at være en positiv korrelation mellem logPow og Kp (et udtryk for penetrationshastigheden).
- Såfremt et stof ikke indeholder specielle kemiske substituenter/grupper eller har affinitet for proteinbinding i huden, vil disse modeller indenfor et forholdsvist bredt opløselighedsinterval give en udmærket indikation for en forventet dermal penetration.
- Anvendelse af matematiske modeller i regulatorisk øjemed kræver betydelig faglig indsigt og erfaring idet adskillige studier har vist at en del enkeltstoffer af umiddelbart uforklarlige grunde ikke opfører sig som forventet efter de givne modeller.
Det kan på basis af flere studier konkluderes, at en afvaskning af huden efter endt eksponering signifikant nedsætter den samlede dermale absorption. Effekten er størst for de mest vandopløselige stoffer, hvor absorptionen kan nedsættes til en tredjedel.
- Der er således solid evidens for at god hygiejne såsom håndvask efter kontakt til sprøjtede overflader reducerer absorption af pesticider.
- Denne viden har klare forebyggelsesmæssige perspektiver og vil med fordel kunne anvendes i forbindelse med oplæring og instruktion omkring håndtering og af sprøjtemidler og kontakt med sprøjtede overflader.
En lettere beskadiget hud resulterer i en generel forøget penetrationshastighed for alle stoffer.
- En kraftigt forøgede penetration gennem lettere beskadiget hud ses specielt for de mere vandopløselige stoffer.
- Man bør reguleringsmæssigt forholde sig til, at en stor del af ansatte med dermal eksponering og ikke-intakt hud absorberer ganske meget mere gennem huden end traditionelle in vitro-guideline-forsøg indikerer.
- Man må her være opmærksom på, at det ikke alene drejer sig om personer med rifter eller lignende på huden, men også har relevans for den store del af befolkningen med mere eller mindre kroniske hudproblemer af varierende intensitet.
Handsker har vist sig at nedsætte eksponering og efterfølgende absorption af pesticider, men gennembrudstiden er forskellig og nogle handsker er bedre end andre til specifikke stoffer.
- Ved korttidseksponering (< 2 timer) til brugsopløsninger af pesticider vil latexhandsker på baggrund af den nuværende viden yde en tilnærmelsesvis lige så god beskyttelse som nitrilhandsker.
- Genbrug af engangshandsker bør undgås.
- Anvendelse af handsker beregnet til gentagen brug kræver betydelig opmærksomhed omkring oplæring og personlig hygiejne.
Penetration gennem handsker og hud afhænger af mængde såvel som koncentration af pesticid. Undersøgelser viser at pesticider kan ophobes i handskemateriale.
- Ved udsættelse for salgsopløsninger af pesticider (typisk høje koncentrationer) er beskyttelsesgraden fra engangshandsker af såvel latex som nitril stærkt reduceret, hvorfor andet/kraftigere handskemateriale må tilrådes.
- Såfremt der sker ophobning af pesticid i handskematerialet vil det kunne reducere genanvendeligheden af handskerne betydeligt.

11.2 Forskningsaspekter

Der er behov for undersøgelse af reservoireffekten i relation til stoffets opløselighed og molekylvægt.
- Der er behov for en grundig analyse af, hvor stor en mængde stof der forbliver i huden efter endt eksponering.
- Der er behov for en kvantificering af hvor stor en mængde stof der penetrerer til den systemiske cirkulation efter eksponeringen.
- Der er behov for en vurdering af hvilken fraktion der kan fjernes ved afvaskning.
Det er påvist, at man foruden at undersøge hudabsorptionen af det aktive stof i et bekæmpelsesmiddel også må rette fokus mod salgsproduktet, som ofte indeholder div. detergenter og hjælpestoffer, som vides at påvirke lag-time og penetrationsrate.
- Det er væsentligt at man fortsætter forskning omkring effekt af detergenter og andre hjælpestoffer på absorption af aktivstoffer.
- Man bør ved reevaluering af allerede godkendte produkter anerkende, at evidensen for den ofte brugte ekstrapolering mellem produkter ikke nødvendigvis er tilstrækkelig i risikovurderingen af produktet, hvorfor en vidensopbygning på dette område er nødvendig.
Pesticider bruges ofte i kombination, hvilket kan bevirke stigende eller faldende penetrationsrate afhængig af produkt.
- Undersøgelser af kombinationseffekter bør derfor vises fortsat opmærksomhed.
Nyere resultater der viser en betydelig ophobning af pesticid i handskemateriale har potentielt klare implikationer for gentagen anvendelse af handsker. Hvorvidt og hvilket omfang det ophobede pesticid senere kan frigives og efterfølgende absorberes er ikke kendt.
- Forskning på dette område bør klart prioriteres idet det typisk drejer sig om eksponering til koncentrerede salgsopløsninger med en koncentration af pesticid flere størrelsesordner over brugsopløsningerne, og en situation hvor brugerne måske fejlagtigt tror sig velbeskyttede.